현대 종양학에 있는 확실하게 장관 성공담의 한개는 Gleevec 의 실제로 만성 골수성 백혈병의 진도를 정지하는 약의 발달 그리고 실시입니다. 그러나 특히 완고한 유전 돌연변이를 정박하는 몇몇 환자를 위해, Gleevec는 비참하게 실패합니다.
지금, Howard Hughes (HHMI) 가주 대학에 의학 학회 연구원, 프린스톤, NJ에 있는 Bristol-myers Squibb 종양학에 로스앤젤레스 및 동료는, 몇몇의 이 개별에 있는 Gleevec 저항을 극복하기 위하여 디자인되는 새로운 화합물의 첫번째 묘사를 보고하고 있습니다.
UCLA의 Jonsson 포괄적인 암 센터에 2004년 7월 16일, 전표 과학의 문제점, 찰리 L. Sawyers HHMI 조사자, Neil P. Shah 및 동료에서 발간된 논문에서는 Bristol-myers Squibb 옆에 발달의 밑에 있는, 합성 BMS-354825가 성공적으로 Gleevec (imatinib) 저항의 짜증나게 하 문제를 비킨다는 것을, 보고하십시오.
"약 후보자로 이 화합물의 식별 왜 환자가 Gleevec에 저항을 개발하는지 이해의 직접 부산물,"는 말했습니다 톱장이를입니다. 그는 약이 "어떻게 그들의 표적과 맞는", 그리고 어떻게 돌연변이가 그 표적의 모양을 바꾸는지 다만 Gleevec가 "분자로 표적으로 하기" 억제물로 개발되기 때문에, 인 Gleevec의 차세대는, BMS-354825 하나이다는 것을, 세련되고 향상될 것입니다 주의합니다 보여주는 구조상 생물학 연구 결과에 의해.
만성 골수성 백혈병에 있는 아주 중요한 약 표적은 (CML) 혈구 발달 도중 생기는 염색체 혼합 위로에 의해 overactivated 되는 Abelson 티로신 키니아제 (ABL)에게 불린 효소입니다. 다른 염색체에 있는, BCR와 유전자 ABL 는 융합해 되고 항상 활성화된 잡종 BCR-ABL 효소를 표현합니다. 과민한 BCR-ABL는, 차례차례로, CML의 품질증명인 백혈구의 overproliferation를 몹니다.
과학에서 간행된 연구 결과에서는 BMS-354825가 CML를 가진 마우스의 생존을 머리말을 붙인다는 것을, 톱장이와 그의 동료는 설명했습니다. 경작한 인간적인 골수 세포를 가진 시험에서는, 연구원은 약이 Gleevec에 저항하는 환자에 있는 BCR-ABL를 위해 긍정적인 골수 조상 세포의 확산을 억제한다는 것을 보여주었습니다. "이 약이 하나를 제외하면 돌연변이 전부에 대하여 활성화되다 최종선 우리의 생체외 데이터가,"는 Sawyers를 말했다는 것을 표시하다 입니다.
톱장이와 그의 동료가 그들의 과학 약품을 쓸 당시, 17의 보고한 Gleevec 저항 돌연변이가 있었습니다. 지금 알려지 있습니다. 각 돌연변이는 그것의 표적, ABL 키니아제에 묶는 Gleevec의 능력을 방해합니다.
톱장이는 Gleevec 저항의 설명을 인 이외에 연구원이 또한 UCLA에, 암 환자를 보는, 오래 사냥하고 있습니다. 진료소와 연구소 사이에서 솜씨 좋게 움직여서, 톱장이는 왜 Gleevec가 몇몇 환자를 위해 작동하는지 이해의 센터에 이고, 그러나 그 외를 위해 일 중지합니다.
2000년 9월에서는, 죤 Kuriyan HHMI 조사자는, 수년간 Abl 키니아제의 규칙을 공부했었던, Rockefeller 대학에 구조상 생물학자 그 때 Gleevec가, 또는 STI-571, Abl에 연결 덕분에 효소가 그것의 " off " 위치에 있을 때 작동한 정액 발견을 만들었습니다. Abl가 " on " 위치에 있던 경우에, 약은 작동하지 않을 것입니다.
셀 방식 신호 및 구조상 생물학의 불가사의한 세계에서는, Abl가 또한 키니아제를 생성하는 oncogenes의 Src 계열과 구조상으로 확실히 유사하게 보다 유명했습니다. 그(것)들이 떨어져 그들의 활동하지 않기, 또는 "에서 다른 모양을 때," 위치 유지하기 때문에 아직까지, 설명되기 Kuriyan의 일, STI-571가 Src 단백질을 억제하지 않기 때문에. 단백질 키니아제가 세포 성장, 세포 죽음 및 그밖 프로세스를 통제하는 신호 변환 통로에 있는 결정적인 성분이기 때문에 당시에 진술되기 Kuriyan 예언적으로, "STI-571 극단적인 친화력의 수수께끼 및 특이성이 더 넓은 관심사의 이기 때문에. 따라서, 키니아제가 어떻게 이따금 돌리는지 이해하는 것은입니다 극단적인 관심사의 사정."