Uma das histórias de sucesso verdadeiramente espectaculares na oncologia moderna é a revelação e a aplicação de Gleevec, uma droga que pare virtualmente o progresso da leucemia mielóide crônica. Contudo para alguns pacientes que abrigam mutações genéticas particularmente teimosos, Gleevec falha miseràvel.
Agora, os pesquisadores (HHMI) do Howard Hughes Medical Institute no University Of California, Los Angeles, e os colegas na Oncologia de Bristol-Myers Squibb em Princeton, NJ, estão relatando a primeira descrição de um composto novo que seja projectado superar a resistência de Gleevec em alguns destes indivíduos.
Em um artigo publicado na introdução do 16 de julho de 2004 da Ciência do jornal, o investigador Charles L. Serrador de HHMI, Neil P. Xá e os colegas no Centro Detalhado do Cancro do Jonsson do UCLA, relatam que o BMS-354825 composto, que é em desenvolvimento por Bristol-Myers Squibb, evita com sucesso o problema aborrecendo da resistência de Gleevec (imatinib).
“A identificação deste composto como um candidato da droga é um byproduct directo de compreender porque os pacientes desenvolvem a resistência a Gleevec,” disse Serradores. Nota que apenas porque Gleevec foi desenvolvido como um inibidor “molecular visado”, as próximas gerações de Gleevec, de que é BMS-354825 são um, será refinado e melhorado pelos estudos estruturais da biologia que mostram como as drogas “cabem” com seu alvo, e como as mutações alteram a forma desse alvo.
o alvo da mais alta importância da droga na leucemia mielóide crônica (CML) é uma enzima chamada a quinase da tirosina de Abelson (ABL), que se torna overactivated por uma confusão cromossomática que ocorre durante a revelação do glóbulo. Os genes ABL e BCR, que são ficados situados em cromossomas diferentes, tornam-se fundidos e expressam-se uma enzima do híbrido BCR-ABL que seja sempre activa. O BCR-ABL hiperativo, por sua vez, conduz o overproliferation dos glóbulos brancos que é a indicação de CML.
Nos estudos publicados na Ciência, os Serradores e seus colegas demonstraram que BMS-354825 prolonga a sobrevivência dos ratos com CML. Nos testes com pilhas humanas cultivadas da medula, os pesquisadores mostraram que a droga inibe a proliferação das pilhas do ancestral da medula que são positivas para BCR-ABL nos pacientes que são resistentes a Gleevec. “Os ganhos líquidos são que nossos in vitro dados indicam que esta droga é activa contra todas as mutações à exceção de uma,” Serrador disseram.
Então os Serradores e seus colegas escreviam seu artigo da Ciência, havia 17 mutações relatadas da Gleevec-Resistência. Há mais conhecido agora. Cada mutação impede da capacidade de Gleevec para ligar a seu alvo, a quinase de ABL.
Os Serradores, que além do que ser um pesquisador, igualmente vê pacientes que sofre de cancro no UCLA, têm caçado por muito tempo para uma explicação da resistência de Gleevec. Deftly movendo-se entre a clínica e o laboratório de pesquisa, os Serradores foram no centro de compreender porque Gleevec trabalha para alguns pacientes, mas param de trabalhar para outro.
em Setembro de 2000, o investigador John Kuriyan de HHMI, um biólogo estrutural então Na Universidade de Rockefeller, que tinha estudado o regulamento de quinase de Abl por muitos anos, fez à descoberta seminal que Gleevec, ou a STI-571, trabalhado ligando a Abl quando a enzima estava em sua posição de "OFF". Se Abl estava na posição de "ON", a droga não trabalharia.
Nos mundos misteriosos da sinalização celular e da biologia estrutural, era conhecido que Abl olha estrutural bastante similar à família de Src dos oncogenes que igualmente produzem quinase. Contudo, porque o trabalho demonstrado, STI-571 de Kuriyan não inibe as proteínas de Src porque mantiverem uma forma diferente quando no seu neutralizado, ou “fora,” posição. Porque Kuriyan indicado profètica naquele tempo, “O enigma da afinidade extrema de STI-571 e a especificidade são de um interesse mais largo porque as quinase de proteína são elementos cruciais nos caminhos da transdução do sinal que controlam o crescimento da pilha, a morte celular e os outros processos. Assim, compreender como as quinase são desligadas sobre e é uma matéria do interesse extremo.”