Одна из поистине эффектных историй успеха в самомоднейшей онкологии развитие и вставка Gleevec, снадобья которое фактически останавливает прогресс хронического миелоидного лейкова. Но для некоторых пациентов которые затаивают в частности твердолобые генетические перегласовки, Gleevec терпит неудачу горемычно.
Теперь, исследователя Института Говарда Hughes (HHMI) Медицинские на Университете Штата Калифорнии, Лос-Анджелес, и коллегаы на Онкологии в Принстоне, NJ Бристоль-Myers Squibb, сообщают первое описание сформованной смеси которая конструирована для того чтобы отжать сопротивление Gleevec в некоторых из этих индивидуалов.
В статье опубликованной в 16-ое июля 2004, вопрос Науки журнала, исследователя Карла L. Сойера HHMI, Нейл P. Shah и коллегаов на Центре Карциномы Jonsson UCLA Всестороннем, сообщает что составное BMS-354825, которое под развитием Бристоль-Myers Squibb, успешно sidesteps проблема раздосадовать сопротивления Gleevec (imatinib).
«Идентификация этой смеси как выбранный снадобья сразу субпродукт понимать почему пациенты начинают сопротивление к Gleevec,» сказало Сойеры. Он замечает что как раз по мере того как Gleevec было начато как «молекулярно пристрелнный» и АБС битор, следующие поколени Gleevec, чего BMS-354825 одно, будет уточнен и будет улучшен структурными изучениями биологии которые показывают как снадобья «приспосабливают» с их целью, и как перегласовки изменяют форму той цели.
крайне важная цель снадобья в хроническом миелоидном лейкове (CML) вызванный энзим киназой тирозина Abelson (ABL), которая будет overactivated хромосомным смешиванием-вверх которое происходит во время развития клетки крови. Гены ABL и BCR, которые расположены на различных хромосомах, будут сплавленными и выражают энзим гибрида BCR-ABL который всегда активен. Hyperactive BCR-ABL, в свою очередь, управляет overproliferation белых клеток крови которое веха CML.
В изучениях опубликованных в Науке, Сойеры и его коллегаы продемонстрировали что BMS-354825 увеличивает выживание мышей с CML. В испытаниях с выращиванными в питательной среде: людскими клетками костного мозга, исследователя показали что снадобье блокирует пролиферацию клеток progenitor костного мозга которые положительны для BCR-ABL в пациентах которые упорны к Gleevec. «Нижняя линия, суть дела что наши внутри на данные по vitro показано что это снадобье активно против всех перегласовок за исключением одного,» Сойер сказали.
Вовремя Сойеры и его коллегаы писали их статью Науки, были 17 сообщенных перегласовок Gleevec-Сопротивления. Более известно теперь. Каждая перегласовка затрудняет способность Gleevec связать к своей цели, киназе ABL.
Сойеры, которому в дополнение к быть исследователь, также видит онкологические больных на UCLA, длиной охотились для объяснения сопротивления Gleevec. Deftly двигающ между клиникой и исследовательской лабараторией, Сойеры на центре понимать почему Gleevec работает для некоторых пациентов, но останавливают работать для других.
в Сентябре 2000, исследователь Джон Kuriyan HHMI, структурный биолог после этого на Университете Рокефеллер, который изучил регулировку киназ Abl на много лет, сделал полуфинальный открытием которое Gleevec, или STI-571, работаемым путем связывать к Abl когда энзим находился в своем положении "OFF ". Если Abl находилось в положении "ON", то снадобье не работало бы.
В тайных мирах клетчатого signaling и структурной биологии, оно был известен что Abl смотрит структурно довольно подобным к семейству Src онкогенов которые также производят киназы. Но, по мере того как продемонстрированная работа, STI-571 Kuriyan не блокирует протеины Src потому что они поддерживает различную форму когда в их деактивировать, или «,» положение. По Мере Того Как Kuriyan веще заявленное вовремя, «Головоломка сродства STI-571 весьма и характерность более обширного интереса потому что киназы протеина критические элементы в тропа transduction сигнала которые контролируют рост клетки, смерть клетки и другие процессы. Таким Образом, понимать как киназы повернуты дальше и дело весьма интереса.»