新的化合物，目的是克服格列卫耐药性

现代肿瘤学煞是壮观的成功故事之一是制定和实施Gleevec是一种药物，几乎停止了慢性粒细胞白血病的进展。然而，对于一些特别顽固的基因突变的患者谁海港，格列卫失败草草收场。

现在， 霍华德休斯医学研究所（HHMI）在美国加州大学，洛杉矶，和他的同事在施贵宝公司在新泽西州普林斯顿，肿瘤的研究人员报告了一种新的化合物，其目的是克服在一些Gleevec的阻力首先描述这些个人。

霍华德休斯医学研究所研究员查尔斯L索耶斯 ，尼尔体育沙阿和他的同事在加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心的报告中，2004年7月16日发行“ 科学 ”杂志上发表了一篇文章，该化合物的BMS - 354825，它正在开发施贵宝公司，成功地回避了格列卫（伊马替尼）耐药的令人头痛的问题。

“这种化合物作为候选药物的鉴定是理解为什么患者对格列卫产生耐药性的直接产物，”索耶说。他指出，正如格列卫“分子靶向”的抑制剂，格列卫的下一代，这是BMS - 354825是一个发展，将加以完善和改进的结构生物学研究显示药物“适合”与他们的目标，以及如何突变改变了这一目标的形状。

在慢性粒细胞白血病（CML）的所有重要的药物靶标是名为Abelson酪氨酸激酶（ABL），成为一个血细胞发育过程中发生的染色体混合overactivated酶。基因ABL和BCR，这是位于不同的染色体上，成为融合和表达一种混合的BCR - ABL酶，始终处于激活状态。多动症的BCR - ABL，反过来，驱动器的白血细胞，是慢性粒细胞白血病的特点overproliferation。

索耶和他的同事在“ 科学”发表的研究报告，表明，BMS - 354825延长慢性粒细胞白血病小鼠的生存。在人类骨髓细胞培养试验中，研究人员发现这种药物抑制骨髓祖细胞对Gleevec产生抗药性的患者谁是积极的，BCR - ABL的增殖。 “底线是，我们在体外的数据表明，这种药物对所有的突变，除了一个积极的，”索耶说。

当时索耶和他的同事们写的科学文章，有17日报道，格列卫耐药突变。还有更多的知名现在。每一个突变，阻碍了该药的绑定到其目标的能力，ABL激酶。

索耶斯，除了研究员也认为在加州大学洛杉矶分校的癌症患者，一直狩猎格列卫耐药性的解释。索耶斯诊所和研究实验室之间灵巧地移动，一直理解为什么该药对某些病人的中心，但停止给别人打工。

2000年9月，霍华德休斯医学研究所研究员约翰Kuriyan然后在洛克菲勒大学，谁研究过多年Abl的蛋白激酶的调节，结构生物学家，取得了开创性的发现，格列卫，或STI - 571，通过结合工作Abl的酶在其“关”的位置。如果Abl的“ON”位置，这种药物将无法正常工作。

在细胞信号和结构生物学的神秘世界，这是众所周知的，Abl的癌基因，也产生激酶Src家族看起来结构十分相似。然而，Kuriyan的工作证明，STI - 571不会抑制SRC蛋白，因为它们在其灭活，或“关”的位置时，保持不同的形状。作为Kuriyan预言说：“当时STI - 571的极端的亲和力和特异性，让人不解的是，因为蛋白激酶信号转导通路中的关键要素，更广泛的兴趣，控制细胞生长，细胞死亡和其他进程。因此，了解激酶是如何打开和关闭是一个极端的利益问题。“

Kuriyan的工作陷入索耶斯的关注，正在研究如何在ABL激酶的突变可能会生硬的格列卫的效果。索耶和Kuriyan开始了合作，最终在出版在2002年8月的“癌症细胞”杂志上的问题，报告中确定15突变造成对Gleevec产生抗性的 BCR - ABL基因探针的问题。