Uno de los casos de éxito verdaderamente espectaculares en oncología moderna es el revelado y la puesta en vigor de Gleevec, una droga que pare virtualmente el progreso de la leucemia mieloide crónica. Con Todo para algunos pacientes que abriguen determinado mutaciones genéticas obstinadas, Gleevec falla desgraciadamente.
Ahora, los investigadores (HHMI) del Howard Hughes Medical Institute en la Universidad de California, Los Ángeles, y los colegas en la Oncología en Princeton, NJ de Bristol-Myers Squibb, están señalando la primera descripción de una nueva pasta que se diseñe para vencer la resistencia de Gleevec en algunos de estos individuos.
En un artículo publicado en la aplicación del 16 de julio de 2004 la Ciencia del gorrón, el investigador Charles L. Sawyers de HHMI, Neil P. Shah y los colegas en el Centro Completo del Cáncer de Jonsson del UCLA, señalan que el BMS-354825 compuesto, que está en fase de desarrollo al lado de Bristol-Myers Squibb, evade con éxito el problema del disgusto de la resistencia de Gleevec (imatinib).
“La identificación de esta pasta como candidato de la droga es un subproducto directo de entender porqué los pacientes desarrollan resistencia a Gleevec,” dijo a Aserradores. Él observa que apenas pues Gleevec fue desarrollado como inhibidor “molecular apuntado”, las generaciones siguientes de Gleevec, cuyo es BMS-354825 son uno, será refinado y mejorado por los estudios estructurales de la biología que muestran cómo las drogas “ajustan” con su meta, y cómo las mutaciones alteran la dimensión de una variable de esa meta.
la meta importantísima de la droga en leucemia mieloide crónica (CML) es una enzima llamada la cinasa de la tirosina de Abelson (ABL), que se overactivated por una confusión cromosómica que ocurra durante el revelado del glóbulo. Los genes ABL y BCR, que están situados en diversos cromosomas, se funden y expresan una enzima del híbrido BCR-ABL que sea siempre activa. El BCR-ABL hiperactivo, a su vez, impulsa el overproliferation de los glóbulos blancos que es el sello de CML.
En los estudios publicados en Ciencia, los Aserradores y sus colegas demostraron que BMS-354825 prolonga la supervivencia de ratones con CML. En pruebas con las células humanas cultivadas de la médula, los investigadores mostraron que la droga inhibe la proliferación de las células del progenitor de la médula que son positivas para BCR-ABL en los pacientes que son resistentes a Gleevec. “El fondo es que nuestros datos ines vitro indican que esta droga es activa contra todas las mutaciones a excepción de una,” a Sawyers dijeron.
Cuando los Aserradores y sus colegas escribían su artículo de la Ciencia, había 17 mutaciones señaladas de la Gleevec-Resistencia. Hay ahora sabido. Cada mutación obstaculiza la capacidad de Gleevec de atar a su meta, la cinasa de ABL.
Los Aserradores, que además de ser un investigador, también ve a enfermos de cáncer en el UCLA, han estado cazando de largo para una explicación de la resistencia de Gleevec. Hábilmente moviéndose entre la clínica y el laboratorio de investigación, los Aserradores han sido en el centro de entender porqué Gleevec trabaja para algunos pacientes, pero paran el trabajar para otros.
en Septiembre de 2000, el investigador Juan Kuriyan de HHMI, un biólogo estructural entonces en La Universidad de Rockefeller, que había estudiado la regla de las cinasas de Abl durante muchos años, hizo el descubrimiento seminal que Gleevec, o STI-571, trabajado atando a Abl cuando la enzima estaba en su posición de "OFF". Si Abl estuviera en la posición de "ON", la droga no trabajaría.
En los mundos arcanos de la transmisión de señales celular y de la biología estructural, era bien sabido que Abl parece estructural muy similar a la familia de Src de oncogenes que también produzcan cinasas. Con Todo, pues el trabajo demostrado, STI-571 de Kuriyan no inhibe las proteínas de Src porque mantienen una diversa dimensión de una variable cuando en su haber desactivado, o “lejos,” posición. Pues Kuriyan declarado profético en ese entonces, “El rompecabezas de la afinidad extrema de STI-571 y la especificidad está de un interés más amplio porque las cinasas de proteína son elementos cruciales en los caminos de la transducción de la señal que controlan incremento de la célula, muerte celular y otros procesos. Así, la comprensión de cómo las cinasas se giran por intervalos es una cuestión de interés extremo.”