Ormen C. elegans synes at være en usandsynlig kandidat til undersøgelser vedrørende hjertearytmier. Efter alt, er de mikroskopiske organismen ikke engang har et hjerte.
Denne omstændighed afskrækkede ikke Christina I. Petersen, Ph.D., forskning assisterende professor i Anesthesiology ved Vanderbilt University Medical Center. Petersen og kolleger, herunder Jeffrey R. Balser, MD, Ph.D., lektor rektor for Forskning ved Vanderbilt, har nu udviklet en C. elegans-baseret screening redskab til at identificere nye protein-regulatorer af en kalium kanal, der er involveret i den rytmiske hjerteslag .
De rapport succes i deres tilgang i august 10 hæfte af Proceedings of National Academy of Sciences. Værktøjet kan føre til måder at forebygge arytmier og pludselig død i forbindelse med blok af en kalium kanal kaldet HERG (humane ether-a-go-go relaterede gen).
Mange terapeutiske stoffer - antihistaminer, antidepressiva, antibiotika - blok HERG, Petersen sagde. Denne uønskede blokade kan forårsage erhvervet langt QT-syndrom, en lidelse, der sætter patienter med risiko for livstruende arytmier. Det er ikke klart, hvorfor nogle personer modtager et HERG-blokerende stof udvikle syndromet, Petersen sagde.
"Det er et alvorligt problem," sagde hun. "FDA kræver nu, at hvert lægemiddel blive analyseret for HERG blok, før den er godkendt." Selv lægemidler, der kan være til gavn for det store flertal af patienter ikke gøre det til markedet - eller er blevet trukket fra markedet - hvis de blokerer HERG, Petersen sagde.
"Den farmaceutiske industri er meget interesseret i at finde måder at screene for følsomhed over for erhvervet langt QT-syndrom og i at opdage hvordan man kan forhindre det."
Andre forskere har påvist, at variationer i HERG sig selv ikke er taget højde for størstedelen af interindividuelle forskelle. Petersen og kolleger mistanke om, at andre proteiner - modulerende faktorer - der har indflydelse HERG kanal følsomhed over for lægemidlet blok.
Det er, hvor ormen kom ind "Dette papir er virkelig et bevis på princippet om nytten af at bruge C. elegans for at søge efter disse HERG-interagerende proteiner," sagde Niels Helveg Petersen.
Selvom ormen ikke har et hjerte, den har et svælg - en muskuløs rør, der "pumper" mad indeni. Svælget, Petersen sagde, ligner på mange måder til et hjerte. Det har en iboende slå - ligesom et hjerteslag - der reagerer på neuronal input ved at fremskynde eller bremse.
Efterforskerne var i stand til at drage fordel af en orm linje med en mutation i ormen version af HERG. Mutationen, UNC-103, forårsager dybe neuromuskulære defekter, herunder et svælg pumpe defekt, der Petersen bemærket som hun lærte at arbejde med orme.
"Jeg kan huske første gang jeg så det (den pumpning defekt)," sagde hun. "Det lignede en hjertearytmi." Mens den normale ormen svælg har en rytmisk "beat" og sjældent pauser, Petersen sagde, UNC-103 pharynx er lange strækninger af pauser, "som om de orme er at have en arytmi."
Holdet udviklede en metode til at kvantificere pauserne og viste, at "banke ud" UNC-103 protein ved hjælp af en teknik kaldet RNA-interferens genoprettet normale svælg pumpning. Efterforskerne begrundet, at hvis de slået ud vigtige HERG modulatorer, ville effekten være den samme: en genoprettelse af rytmiske svælg pumpe.
For at teste dette koncept, valgte de flere kandidatgener kendt for at interagere med HERG eller andre relaterede kalium kanaler, slog dem ud, og så for forbedringer i pumpe defekt. For to af de kandidater, pumpe forbedret - arytmien blevet bedre. En af disse var et protein kaldet KCR1, som Sabina Kupershmidt, Ph.D., assisterende professor i Anesthesiology, og kolleger ved Vanderbilt for nylig vist forhindrer stof blok af HERG i hjertets celler dyrket i laboratoriet.
"Vi var meget begejstrede," sagde Niels Helveg Petersen. "Vi vidste allerede, at KCR1 ramte stof blok af HERG i cellerne, og nu havde vi data in vivo, i et levende dyr, at KCR1 var vigtigt for HERG funktion."