O verme C. elegans parece um candidato improvável para estudos relacionados a arritmias cardíacas. Afinal, o organismo microscópico não tem sequer um coração.
Esse fato não impediu Christina I. Petersen, Ph.D., professor assistente de pesquisa de Anestesiologia no Vanderbilt University Medical Center. Petersen e colegas, incluindo Jeffrey R. Balser, MD, Ph.D., vice-reitor adjunto de Pesquisa em Vanderbilt, já desenvolveu uma ferramenta de triagem C. elegans, para identificar os reguladores nova proteína de um canal de potássio envolvidos no batimento cardíaco rítmico .
Eles relatam o sucesso de sua abordagem na questão 10 de agosto da Proceedings of the National Academy of Sciences. A ferramenta pode levar a maneiras de evitar arritmias e morte súbita associada com bloqueio de um canal de potássio chamado HERG (éter-a-go-go Humanos gene relacionado).
Muitas drogas terapêuticas - anti-histamínicos, antidepressivos, antibióticos - bloco HERG, disse Petersen. Este bloqueio indesejado pode causar síndrome do QT longo, um distúrbio que coloca pacientes em risco de arritmias com risco de vida. Não está claro por que alguns indivíduos que receberam uma droga HERG-blocking desenvolver a síndrome, disse Petersen.
"É um problema sério", disse ela. "A FDA exige agora que todos os medicamentos serão testados para o bloco HERG antes de ser aprovado." Mesmo medicamentos que pode ser benéfico para a grande maioria dos pacientes não chegam ao mercado - ou ter sido retirado do mercado - se eles bloqueiam HERG, disse Petersen.
"A indústria farmacêutica está muito interessado em encontrar maneiras de tela para a susceptibilidade à síndrome do QT longo e na descoberta de como preveni-la."
Outros investigadores têm demonstrado que variações no HERG si não representam a maioria das diferenças interindividuais. Petersen e seus colegas suspeitaram que outras proteínas - fatores de modulação - estão influenciando a susceptibilidade HERG canal para bloquear drogas.
Que é onde o verme veio dentro "Este trabalho é realmente uma prova de princípio da utilidade do uso de C. elegans para procurar essas proteínas HERG-interação", disse Petersen.
Mesmo que o worm não tem um coração, ele tem uma faringe - um tubo muscular que "bombas" dentro de alimentos. A faringe, disse Petersen, é similar em muitas maneiras de um coração. Tem uma batida intrínseca - como um piscar de olhos - que responde à entrada neuronal, acelerando ou desacelerando.
Os pesquisadores foram capazes de tirar proveito de uma linha de verme com uma mutação na versão verme da HERG. A mutação, unc-103, as causas profundas defeitos neuromuscular, incluindo um defeito faríngeo de bombeamento que Petersen notado como ela aprendeu a trabalhar com os vermes.
"Eu me lembro da primeira vez que vi isso (o defeito de bombeamento)", disse ela. "Parecia como uma arritmia cardíaca." Considerando que a faringe verme normal tem um "beat" rítmica e raramente faz uma pausa, disse Petersen, da faringe unc-103 tem trechos longos de pausa ", como se os vermes estão tendo uma arritmia".
A equipe desenvolveu um método para quantificar as pausas e demonstrou que "bater para fora" a proteína unc-103 usando uma técnica chamada de interferência RNA restaurado faringe normais de bombeamento. Os investigadores raciocinaram que se bateu para fora moduladores importantes HERG, o efeito seria o mesmo: a restauração da faringe rítmica bombeamento.
Para testar este conceito, eles escolheram vários genes candidatos conhecidos para interagir com HERG ou outros canais de potássio relacionados, bateu para fora, e olhou para melhorias no defeito de bombeamento. Por dois dos candidatos, de bombeamento melhorada - a arritmia ficou ainda melhor. Um deles foi uma proteína chamada KCR1, que Sabina Kupershmidt, Ph.D., professor assistente de Anestesiologia, e seus colegas na Vanderbilt demonstrou recentemente impede bloco droga de HERG em células cardíacas cultivadas em laboratório.
"Ficamos muito animado", disse Petersen. "Nós já sabíamos que KCR1 bloco de drogas afetadas do HERG nas células, e agora tivemos de dados in vivo, em um animal vivo, que foi importante para KCR1 HERG função."