De Biochemici hebben hoe een gebrek in DNA aangewezen die aan veranderingen in kanker en verouderende dwazen het cellulaire enzym van centraal belang is dat DNA kopieert. Hun het vinden verklaart hoe de oxydatieve die schade van DNA - een proces lang wordt verondersteld om aan kanker en het verouderen ten grondslag te liggen - tot permanente genetische schade kan leiden.
De bevindingen van de Medische onderzoekers van het Centrum van Duke University werden gepubliceerd online 22 Augustus, 2004, door de dagboekAard. De wetenschappers werden geleid door Verwante Professor van Biochemie Lorena Beese, Ph.D., en de van het hoofd document auteur was Gerald Hsu, een student van de Hertog M.D./Ph.D. De andere medeauteurs zijn Thomas Carell en Matthias Ober van Ludwig Maximillians University in Duitsland. Hun onderzoek werd gesteund hoofdzakelijk door het Nationale Instituut van Kanker.
DNA is een dubbele vastgelopen die molecule als een wenteltrap wordt gevormd. De twee bundels van de spiraal worden verbonden door opeenvolgingen van moleculaire subeenheden, of basissen, genoemd nucleotiden. De vier nucleotiden - guanine, cytosine, adenine en thymine - vullen natuurlijk elkaar aan als raadselstukken. In normale DNA, past een guanine met een cytosine, en adenine met een thymine aan. Nochtans, kunnen de verdwaalde reactieve oxyderende molecules in de cel guanine veranderen om een „8-oxoguanine“ te worden die tot een wanverhouding kan leiden.
Deze wanverhouding komt tijdens het herhalen van DNA voor, die begint wanneer de twee bundels openritsen. Een eiwitenzym genoemd de polymerase van DNA werkt dan zijn manier langs één „malplaatje“ bundel toevoegend nucleotiden om een nieuwe double-stranded DNA te creëren. In het replicatieproces, trekt de polymerase de bundel van DNA door een kleine „actieve plaats“ - enigszins zoals een spaghettibundel die door een Cheerio worden getrokken.
Normaal, voegt deze „hifi“ polymerase nauwkeurig bijkomende nucleotiden toe en ontdekt om het even welke fouten die zijn gemaakt. Deze fouten of wanverhoudingen openbaren zich als misvormingen die de actieve plaats - zoals knikken in de spaghettibundel vervormen die Cheerio zou belemmeren. Dergelijke misvormingen brengen een reparatiemechanisme teweeg om de wanverhouding te verbeteren.
De aanvankelijke studies van de onderzoekers openbaarden dat de polymerase biochemisch „verkiest“ een oxoguanine 8 met adenine eerder dan de correcte cytosine slecht te combineren. Als niet ontdekt en verbeterd, zulk een wanverhouding tot fouten in de machines leidt van de cel die de ongecontroleerde groei van kanker of de dood van cellen kunnen teweegbrengen in het verouderen. Nochtans, hebben de onderzoekers lang geweten dat de oxoguanine-adenine 8 wanverhouding schijnt om opsporing door de polymerase gemakkelijk te vermijden.
„Er zijn een aantal studies van de kinetica en biochemie van deze wanverhoudingsreactie geweest, maar het werd niet begrepen waarom dit bepaalde letsel goed opsporing zo zoals het,“ bovengenoemde Beese vermeed. „Het is één van een reeks dergelijke oxydatieve letsels, maar het wordt beschouwd als het meest mutageen, die is waarom wij ons bij het begrip van het.“ concentreerden
In de experimenten, werkte Hsu met het bijzonder stevige polymeraseenzym van een thermostable spanning van de bacterie, stearothermophilus Bacil, die in de geothermische hete lentes bloeit. Hij kristalliseerde dit enzym samen met een bundel van DNA die een oxoguanine 8 bevatte. Omdat de polymerase de capaciteit behoudt om DNA in het kristal samen te stellen, voegde Hsu dan of de correcte (cytosine) of onjuiste (adenine) nucleotiden toe en nam de resultaten waar.
Gebruikend de kristallografie van de Röntgenstraal, konden de onderzoekers met grote precisie de structuur van de proteïne en DNA in het kristal afleiden. De reeks kristallen analyseerden zij gevormde momentopnamen van de functie van de polymerase aangezien het zowel tot nauwkeurige als veranderde bundels van het malplaatje leidde.