I Biochimici hanno segnato come con esattezza un difetto in DNA che è centrale alle mutazioni nel cancro e nell'invecchiamento imbroglia l'enzima cellulare quel copia il DNA. La Loro individuazione spiega come danno ossidativo del DNA - un trattato lungamente creduto per essere alla base dei cancri e dell'invecchiamento - può creare il danno genetico permanente.
I risultati di Duke University dei ricercatori del Centro Medico sono stati pubblicati il 22 agosto 2004 online, dalla Natura del giornale. Gli scienziati piombo dal Professore Associato della Biochimica Lorena Beese, Ph.D. e l'autore principale del documento era Gerald Hsu, uno studente di Duca M.D./Ph.D. Gli altri co-author sono Thomas Carell e Matthias Ober dell'Università di Ludwig Maximillians in Germania. La Loro ricerca è stata supportata pricipalmente dall'Istituto Nazionale contro il Cancro.
Il DNA è una molecola a doppia elica a forma di come una scala a chiocciola. I due fili della spirale sono collegati dalle sequenze degli sottounità molecolari, o dalle basi, chiamate nucleotidi. I quattro nucleotidi - guanina, citosina, adenina e timine - complementano naturalmente uno un altro come i pezzi di puzzle. In DNA normale, una guanina abbina con una citosina e un'adenina con una timina. Tuttavia, le molecole d'ossidazione reattive del randagio nella cella possono alterare la guanina per trasformarsi in “nei 8-oxoguanine„ che possono piombo ad un disadattamento.
Questo disadattamento si presenta nel corso della replica del DNA, che comincia quando i due fili aprono la chiusura lampo di. Un enzima della proteina chiamato DNA polimerasi poi funziona il suo modo lungo un filo “del modello„ che aggiunge i nucleotidi per creare un nuovo DNA a doppia elica. Nel trattamento della replica, la polimerasi dissipa il filo del DNA attraverso un piccolo “sito attivo„ - piuttosto come un filo degli spaghetti che è dissipato con la a Ciao.
Normalmente, questa polimerasi “ad alta fedeltà„ aggiunge esattamente i nucleotidi complementari ed individua tutti gli errori che sono stati fatti. Questi errori o disadattamento si rivelano come malformazioni che distorcono il sito attivo - come i nodi nel filo degli spaghetti che ostruirebbe Ciao. Tali malformazioni avviano un meccanismo della riparazione per correggere il disadattamento.
Gli studi dell'iniziale dei ricercatori hanno rivelato che la polimerasi biochimicamente “preferisce„ mal adattare un oxoguanine 8 con adenina piuttosto che la citosina corretta. Se non individuato e corretto, un tal disadattamento piombo agli errori nel macchinario delle cellule che può avviare la crescita incontrollata di cancro o la morte delle celle nell'invecchiamento. Tuttavia, i ricercatori lungamente hanno saputo che il disadattamento dell'oxoguanine-adenina 8 sembra evitare prontamente la rilevazione dalla polimerasi.
“C'è stato una serie di studi sulla cinetica e la biochimica di questa reazione del disadattamento, ma non è stato capito perché questa rilevazione elusa lesione particolare bene come fa,„ ha detto Beese. “È una di una serie di tali lesioni ossidative, ma è considerato il più mutageno, che è perché ci siamo concentrati sulla comprensione.„
Negli esperimenti, Hsu ha lavorato con l'enzima particolarmente solido della polimerasi da uno sforzo termostabile del batterio, Bacillo stearotermofilus, che prospera in sorgenti di acqua calda geotermiche. Ha cristallizzato questo enzima con un filo del DNA che ha contenuto un oxoguanine 8. Poiché la polimerasi conserva la capacità di sintetizzare il DNA nel cristallo, Hsu quindi ha aggiunto i nucleotidi corretti (citosina) o sbagliati (dell'adenina) ed ha osservato i risultati.
Facendo Uso di Cristallografia a raggi x, i ricercatori potevano dedurre con grande precisione la struttura della proteina e del DNA nel cristallo. La serie di cristalli hanno analizzato le istantanee costituite della funzione della polimerasi mentre ha creato sia i fili accurati che mutati dal modello.