Os Bioquímicos localizaram como uma falha no ADN que é central às mutações no cancro e no envelhecimento engana a enzima celular essa copia o ADN. Seu encontrar explica como dano oxidativo do ADN - um processo acreditado por muito tempo para ser a base de cancros e de envelhecimento - pode criar dano genético permanente.
Os resultados dos pesquisadores do Centro Médico de Duke University foram publicados 22 de agosto de 2004 em linha, pela Natureza do jornal. Os cientistas foram conduzidos pelo Professor Adjunto da Bioquímica Lorena Beese, Ph.D., e o autor principal do papel era Gerald Hsu, um estudante do Duque M.D./Ph.D. Os outros co-autores são Thomas Carell e Matthias Ober da Universidade de Ludwig Maximillians em Alemanha. Sua pesquisa foi apoiada principalmente pelo Instituto Nacional para o Cancro.
O ADN é uma molécula encalhada dobro dada forma como uma escadaria espiral. As duas costas da espiral são ligadas por seqüências de subunidades moleculars, ou por bases, chamadas nucleotides. Os quatro nucleotides - guanina, cytosine, adenina e thymine - complementam naturalmente um outro como partes do enigma. No ADN normal, uma guanina combina com um cytosine, e uma adenina com um thymine. Contudo, as moléculas de oxidação reactivas da estática na pilha podem alterar a guanina para transformar-se uns “8-oxoguanine” que possam conduzir a uma má combinação.
Esta má combinação ocorre em processo de replicating o ADN, que começa quando as duas costas abrem o zíper. Uma enzima da proteína chamada polimerase de ADN trabalha então sua maneira ao longo de uma costa do “molde” que adiciona nucleotides para criar um ADN dobro-encalhado novo. No processo da réplica, a polimerase desenha a costa do ADN através “de um local activo pequeno” - um tanto como uma costa dos espaguetes que está sendo desenhada com um Cheerio.
Normalmente, esta polimerase da “alta fidelidade” adiciona exactamente nucleotides complementares e detecta todos os erros que forem feitos. Estas erros ou más combinações revelam-se como as malformações que distorcem o local activo - como torções na costa dos espaguetes que obstruiria o Cheerio. Tais malformações provocam um mecanismo do reparo para corrigir a má combinação.
Os estudos da inicial dos pesquisadores revelaram que a polimerase bioquìmica “prefere” combinar mal um oxoguanine 8 com adenina um pouco do que o cytosine correcto. Se não detectado e corrigido, tal má combinação conduz aos erros na maquinaria da pilha que pode provocar o crescimento descontrolado do cancro ou a morte das pilhas no envelhecimento. Contudo, os pesquisadores têm sabido por muito tempo que a má combinação da oxoguanine-adenina 8 parece evitar prontamente a detecção pela polimerase.
“Houve um número de estudos da cinética e a bioquímica desta reacção da má combinação, mas não se compreendeu porque esta lesão particular detecção iludida tão bem como faz,” disse Beese. “É uma de uma série de tais lesões oxidativos, mas considera-se o mais mutagénico, que é porque nós nos concentramos no compreender.”
Nas experiências, Hsu trabalhou com a enzima particularmente resistente da polimerase de uma tensão thermostable da bactéria, o Bacilo stearothermophilus, que prospera em Hot Springs geotérmico. Cristalizou esta enzima junto com uma costa do ADN que contivesse um oxoguanine 8. Porque a polimerase retem a capacidade para sintetizar o ADN no cristal, Hsu a seguir adicionou os nucleotides correctos (cytosine) ou incorrectos (da adenina) e observou os resultados.
Usando o cristalografia do Raio X, os pesquisadores podiam deduzir com grande precisão a estrutura da proteína e do ADN no cristal. A série de cristais analisaram instantâneos constituídos da função da polimerase enquanto criou costas exactas e transformadas do molde.