在脱氧核糖核酸帮助的缺点解释癌症和老化

生化学家精确定位在对在癌症和老化的变化是中央的脱氧核糖核酸的缺点如何唬弄该蜂窝电话的酵素复制脱氧核糖核酸。 他们查找解释氧化脱氧核糖核酸故障 - 长期应该的处理强调癌症和老化 - 如何能创建永久性基因故障。

杜克大学治疗中心研究员的发现由日记帐本质发布在线 2004年 8月 22日。 科学家由生化导致洛雷纳 Beese， Ph.D 副教授。，并且本文的主要作者是杰拉尔德花语， M.D./Ph.D 公爵学员。 其他共同执笔者是路德维格 Maximillians 大学的托马斯 Carell 和马赛厄斯 Ober 在德国。 主要国家癌症学会支持他们的研究。

脱氧核糖核酸是一个双股的分子被塑造象一部螺旋形楼梯。 这个螺旋的二条子线由分子亚单位顺序或者基础链接，称核苷酸。 四核苷酸 - 氨基羟尿环、胞嘧啶、腺嘌呤和胸腺嘧啶 - 自然互相补充象难题部分。 在正常脱氧核糖核酸，氨基羟尿环与胞嘧啶和腺嘌呤配比与胸腺嘧啶。 然而，在这个细胞的迷路者易反应的氧化的分子可能修改氨基羟尿环成为可能导致配错的 “8-oxoguanine”。

此配错在复制脱氧核糖核酸过程中发生，开始，当二条子线解压缩。 称脱氧核糖核酸聚合酶的蛋白质酵素然后运作其沿添加核苷酸的一条 “模板”子线的方式创建新的双股的脱氧核糖核酸。 在副本进程中，这个聚合酶通过一个小的 “有效的站点”画脱氧核糖核酸子线 - 有些象通过 Cheerio 被画的意粉子线。

通常，此 “高保真度的”聚合酶准确地添加补充核苷酸并且检测被犯了的所有错误。 这些错误或配错显示自己作为误解有效的站点 - 象在意粉子线的纠缠将堵塞 Cheerio 的畸形。 这样畸形触发维修服务结构更正配错。

研究员的首字母研究表示这个聚合酶生物化学上 “喜欢”不匹配与腺嘌呤的 8-oxoguanine 而不是正确的胞嘧啶。 如果没检测和更正，这样配错导致在可能触发癌症未管制的增长或细胞死亡在老化的细胞的机械的错误。 然而，研究员长期知道 8 oxoguanine 腺嘌呤配错似乎由这个聚合酶容易地避免检测。

“有动能学的一定数量的研究和此配错回应生化，但是未了解为什么此特殊机能障碍被逃避的检测一样很好，象它”，说 Beese。 “它是一个一系列这样氧化机能障碍，但是被认为最突变因素，是我们为什么集中了解它”。

在实验，花语与从细菌，芽胞杆菌的耐高温的张力的特别健壮的聚合酶酵素一起使用，在地热温泉城兴旺。 他结晶了此酵素以及包含 8-oxoguanine 的脱氧核糖核酸子线。 由于这个聚合酶保留这个能力综合在水晶的脱氧核糖核酸，花语然后添加了正确 (胞嘧啶) 或不正确 (腺嘌呤) 核苷酸并且观察了结果。

使用 X-射线结晶学，研究员能推导与极大的精确度蛋白质和脱氧核糖核酸的结构在水晶。 当它创建了从模板的准确和变化的子线水晶系列他们分析了聚合酶的功能的构成的快照。

当他们分析了与正确或不匹配的核苷酸的聚合酶水晶生化学家遇到惊奇。 “我们看见了那，讽刺地，当这个聚合酶束缚在 8-oxoguanine 对面时的正确的胞嘧啶，这个结构看起来脱氧核糖核酸 mispairs”， Beese 说。 “这建议酵素将停止和不容易地继续进行副本。

“但是，当我们在不正确腺嘌呤核苷酸放置，它看起来象在它如何的一个正常基本对与这个聚合酶配合”。 研究员的分析表示 8-oxoguanine 和胞嘧啶的不匹配的组合误解，象在将阻塞有效的站点的意粉子线的纠缠。 然而，不匹配的 8-oxoguanine 和腺嘌呤没有显示畸变，因此通过将合并的这个聚合酶顺利进行到新的脱氧核糖核酸里。

“我们能扩大副本进程向显示没有将这个聚合酶检测的畸变。 这意味着脱氧核糖核酸将继续复制与此 mispair，并且那可能可能地导致一个致死的变化的稳定的并网”， Beese 说。

在进一步的分析，花语确认细菌聚合酶将正常运行正在喜欢的人力聚合酶合并配错和失败认可它。 并且，他们查找了，如果这个 8 oxoguanine 胞嘧啶对设法穿过这个聚合酶，这个畸变消失，意味化工有缺陷的氨基羟尿环在脱氧核糖核酸子线将仍然存在。

在进一步研究中， Beese 和她的同事测试脱氧核糖核酸机能障碍的其他类型，并且他们如何影响副本。 这些机能障碍包括主要致癌物质造成的那些。 研究员也开发一个方法同步脱氧核糖核酸副本进程，因此他们可以做等同 X-射线晶体 “电影”整个过程，更好了解它。

http://www.mc.duke.edu