在脫氧核糖核酸幫助的缺點解釋癌症和老化

生化學家精確定位在對在癌症和老化的變化是中央的脫氧核糖核酸的缺點如何唬弄該蜂窩電話的酵素複製脫氧核糖核酸。 他們查找解釋氧化脫氧核糖核酸故障 - 長期應該的處理強調癌症和老化 - 如何能創建永久性基因故障。

杜克大學治療中心研究員的發現由日記帳本質發布在線 2004年 8月 22日。 科學家由生化導致洛雷納 Beese， Ph.D 副教授。，并且本文的主要作者是傑拉爾德花語， M.D./Ph.D 公爵學員。 其他共同執筆者是路德維格 Maximillians 大學的托馬斯 Carell 和馬賽厄斯 Ober 在德國。 主要國家癌症學會支持他們的研究。

脫氧核糖核酸是一個雙股的分子被塑造像一部螺旋形樓梯。 這個螺旋的二條子線由分子亞單位順序或者基礎鏈接，稱核苷酸。 四核苷酸 - 氨基羥尿環、胞嘧啶、腺嘌呤和胸腺嘧啶 - 自然互相補充像難題部分。 在正常脫氧核糖核酸，氨基羥尿環與胞嘧啶和腺嘌呤配比與胸腺嘧啶。 然而，在這個細胞的迷路者易反應的氧化的分子可能修改氨基羥尿環成為可能導致配錯的 「8-oxoguanine」。

此配錯在複製脫氧核糖核酸過程中發生，開始，當二條子線解壓縮。 稱脫氧核糖核酸聚合酶的蛋白質酵素然後運作其沿添加核苷酸的一條 「模板」子線的方式創建新的雙股的脫氧核糖核酸。 在副本進程中，這個聚合酶通過一個小的 「有效的站點」畫脫氧核糖核酸子線 - 有些像通過 Cheerio 被畫的意粉子線。

通常，此 「高保真度的」聚合酶準確地添加補充核苷酸并且檢測被犯了的所有錯誤。 這些錯誤或配錯顯示自己作為誤解有效的站點 - 像在意粉子線的糾纏將堵塞 Cheerio 的畸形。 這樣畸形觸發維修服務結構更正配錯。

研究員的首字母研究表示這個聚合酶生物化學上 「喜歡」不匹配與腺嘌呤的 8-oxoguanine 而不是正確的胞嘧啶。 如果沒檢測和更正，這樣配錯導致在可能觸發癌症未管制的增長或細胞死亡在老化的細胞的機械的錯誤。 然而，研究員長期知道 8 oxoguanine 腺嘌呤配錯似乎由這個聚合酶容易地避免檢測。

「有動能學的一定數量的研究和此配錯回應生化，但是未瞭解為什麼此特殊機能障礙被逃避的檢測一樣很好，像它」，說 Beese。 「它是一个一系列這樣氧化機能障礙，但是被認為最突變因素，是我們為什麼集中瞭解它」。

在實驗，花語與從細菌，芽胞桿菌的耐高溫的張力的特別健壯的聚合酶酵素一起使用，在地熱溫泉城興旺。 他結晶了此酵素以及包含 8-oxoguanine 的脫氧核糖核酸子線。 由於這個聚合酶保留這個能力綜合在水晶的脫氧核糖核酸，花語然後添加了正確 (胞嘧啶) 或不正確 (腺嘌呤) 核苷酸并且觀察了結果。

使用 X-射線結晶學，研究員能推導與極大的精確度蛋白質和脫氧核糖核酸的結構在水晶。 當它創建了從模板的準確和變化的子線水晶系列他們分析了聚合酶的功能的構成的快照。

當他們分析了與正確或不匹配的核苷酸的聚合酶水晶生化學家遇到驚奇。 「我們看見了那，諷刺地，當這個聚合酶束縛在 8-oxoguanine 對面時的正確的胞嘧啶，這個結構看起來脫氧核糖核酸 mispairs」， Beese 說。 「這建議酵素將停止和不容易地繼續進行副本。

「但是，當我們在不正確腺嘌呤核苷酸放置，它看起來像在它如何的一個正常基本對與這個聚合酶配合」。 研究員的分析表示 8-oxoguanine 和胞嘧啶的不匹配的組合誤解，像在將阻塞有效的站點的意粉子線的糾纏。 然而，不匹配的 8-oxoguanine 和腺嘌呤沒有顯示畸變，因此通過將合併的這個聚合酶順利進行到新的脫氧核糖核酸裡。

「我們能擴大副本進程向顯示沒有將這個聚合酶檢測的畸變。 這意味著脫氧核糖核酸將繼續複製與此 mispair，并且那可能可能地導致一個致死的變化的穩定的並網」， Beese 說。

在進一步的分析，花語確認細菌聚合酶將正常運行正在喜歡的人力聚合酶合併配錯和失敗認可它。 並且，他們查找了，如果這個 8 oxoguanine 胞嘧啶對設法穿過這個聚合酶，這個畸變消失，意味化工有缺陷的氨基羥尿環在脫氧核糖核酸子線將仍然存在。

在進一步研究中， Beese 和她的同事測試脫氧核糖核酸機能障礙的其他類型，并且他們如何影響副本。 這些機能障礙包括主要致癌物質造成的那些。 研究員也開發一個方法同步脫氧核糖核酸副本進程，因此他們可以做等同 X-射線晶體 「電影」整個過程，更好瞭解它。

http://www.mc.duke.edu