Overskydende akkumulering i hjerneceller af et fedt molekyle kaldet GM1-gangliosid (GM1) forstyrrer foldning af nyligt samlet proteiner ind i deres rette former, udløser nerve-degeneration og mental retardering hos børn.
Denne konstatering, fra efterforskere på St. Jude Children 's Research Hospital , er offentliggjort i september 10 spørgsmålet om Molecular Cell .
Sygdommen, der kaldes GM1 Gangliosidosis, forstyrrer den normale funktion af hjernens celler og får dem til selvdestruktion. St. Jude Opdagelsen giver stærke beviser for årsagen til GM1 gangliosidose hos børn.
GM1 Gangliosidosis er en lysosomale lidelser, en arvelig sygdom, hvor et eller flere enzymer i lysosomerne er defekte. Lysosomer er cellens genbrugsstationer, hvor proteiner, fedtstoffer og andre molekyler er opdelt i deres grundlæggende byggesten, som derefter genbruges til at lave nye molekyler.
Lysosomale sygdomme opstår, når lysosomerne mangler de enzymer, de behøver for at udføre deres genbrug opgaver, hvilket fører til unormal ophobning af molekyler lysosomet er meningen at bryde ned. Disse sygdomme er ansvarlige for de fleste alvorlige tilfælde af nerve-degeneration og mental retardering blandt børn.
Opdagelsen identificerer for første gang det endoplasmatiske reticulum (ER) - cellens protein fabrik til forarbejdning - som placeringen af biokemiske reaktioner, der fører til hjernen celledød hos børn med denne sygdom.
"Vores konklusion er spændende, fordi børn med GM1 gangliosidose er alvorligt ramt, og deres livssyn er trist," siger Alessandra d'Azzo, Ph.D., medlem af St. Jude Institut for Genetik og Tumor Cell Biology. "Nu da vi har en bedre forståelse af, hvad der forårsager skaden, kan vi være i stand til at designe behandlinger, der specifikt afhjælpe dette problem. Hvis denne konklusion gælder for andre lysosomale sygdomme, kan effekten være særligt frugtbart."
GM1, en type af fedtstoffer molekyle kaldes en lipid, er en kritisk komponent i normale neuroner. Men når cellen mangler beta-galactosidase - det enzym er nødvendigt for normal fordeling og genbrug af GM1 - dette lipid ophobes og forårsager gangliosidose.
Indtil nu, var den mekanisme, hvormed overskydende GM1 i lysosomer årsager GM1 gangliosidose ukendt. St. Jude holdet vist, at opbygningen af GM1 i lysosomerne forårsager en "back-up" af dette lipid i det endoplasmatiske reticulum (ER) site, hvor proteiner er foldet ind i deres rette form. Dette overskud GM1 årsager til nedbrydning af calcium, hvis koncentrationen i ER er afgørende for korrekt proteinfoldning. Til gengæld udfoldet ophobning af eller forkert foldede proteiner udløser "udfoldet protein respons" (UPR) i cellen. UPR er cellens nødhjælp til ophobning af defekte proteiner. Dette svar forsøger at bremse eller standse nye protein-produktion og øge indsatsen for at korrigere foldning af fejlfoldede proteiner. Over tid, dog kan dette beredskab ikke klare den stress, og cellen aktiverer en selvdestruerende program og dør. Efterhånden som flere og flere hjerneceller dør, lider barnet symptomerne på GM1 gangliosidose.