Akumulasi kelebihan dalam sel otak dari molekul lemak yang disebut-ganglioside GM1 (GM1) mengganggu lipat protein yang baru dirakit ke dalam bentuk yang tepat, memicu degenerasi saraf dan keterbelakangan mental pada anak-anak.
Temuan ini, dari peneliti di St Penelitian Rumah Sakit Anak Jude , ini diterbitkan dalam edisi 10 September Molecular Cell .
Penyakit, yang disebut GM1 gangliosidosis, mengganggu fungsi normal dari sel-sel otak dan menyebabkan mereka untuk diri sendiri. St Jude Penemuan menawarkan bukti kuat untuk penyebab GM1 gangliosidosis pada anak-anak.
Gangliosidosis GM1 adalah gangguan penyimpanan lisosomal, suatu penyakit keturunan di mana satu atau lebih enzim dalam lisosom rusak. Lisosom adalah daur ulang sel pusat, di mana protein, lemak dan molekul lainnya dipecah menjadi blok bangunan dasar mereka, yang kemudian digunakan kembali untuk membuat molekul baru.
Penyakit penyimpanan lisosomal terjadi ketika kurangnya enzim lisosom yang mereka butuhkan untuk melakukan tugas-tugas daur ulang mereka, yang menyebabkan akumulasi abnormal dari molekul lisosom yang seharusnya memecah. Penyakit ini bertanggung jawab untuk kebanyakan kasus degenerasi saraf parah dan keterbelakangan mental pada anak-anak.
Penemuan ini mengidentifikasi untuk pertama kalinya retikulum endoplasma (ER) - pabrik pengolahan protein sel - sebagai lokasi reaksi biokimia menyebabkan kematian sel otak pada anak dengan penyakit ini.
"Temuan kami adalah menarik karena anak-anak dengan GM1 gangliosidosis yang sangat terpengaruh dan pandangan mereka suram," kata Alessandra d'Azzo, Ph.D., anggota St Jude Departemen Genetika dan Biologi Sel Tumor. "Sekarang bahwa kita memiliki pemahaman yang lebih baik dari apa yang menyebabkan kerusakan, kita mungkin dapat merancang perawatan yang secara khusus mengatasi masalah ini Jika temuan ini berlaku untuk penyakit lainnya penyimpanan lisosomal, dampaknya bisa sangat bermanfaat.."
GM1, jenis molekul lemak yang disebut lipid, adalah komponen penting dari neuron normal. Tapi ketika sel kekurangan beta-galaktosidase - enzim yang dibutuhkan untuk pemecahan normal dan daur ulang GM1 - lipid ini menumpuk dan menyebabkan gangliosidosis.
Sampai sekarang, mekanisme yang GM1 kelebihan dalam lisosom menyebabkan GM1 gangliosidosis tidak diketahui. Tim St Jude menunjukkan bahwa penumpukan GM1 dalam lisosom menyebabkan "back-up" dari lipid ini dalam retikulum endoplasma (ER) situs di mana protein dilipat ke bentuk yang tepat mereka. Hal ini menyebabkan deplesi GM1 kelebihan kalsium, yang konsentrasi di UGD sangat penting untuk lipat protein yang tepat. Pada gilirannya, akumulasi dilipat atau tidak benar dilipat protein memicu "dilipat respon protein" (UPR) dalam sel. UPR adalah tanggap darurat sel dengan akumulasi protein yang rusak. Tanggapan ini mencoba untuk memperlambat atau menghentikan produksi protein baru dan meningkatkan upaya untuk memperbaiki lipat protein yang gagal melipat. Seiring waktu, bagaimanapun, tanggap darurat ini mungkin gagal untuk mengatasi stres, dan sel mengaktifkan sebuah program merusak diri dan mati. Karena semakin banyak sel-sel otak mati, anak menderita gejala GM1 gangliosidosis.