De Agenten geloofden genen „selectief opnieuw beginnen“ die de groei van kanker beperken -- een potentiële behandelingsoptie reeds in vroege klinische studies -- zet in plaats daarvan zo vele genen uit aangezien zij aanzetten, heeft een team van onderzoekers van het Nationale Instituut en Johns Hopkins van Kanker ontdekt.
„Wij weten welk niet effect zouden kunnen hebben al deze veranderingen, maar het is duidelijk dat wanneer de wetenschappers slechts de gevolgen van de agenten voor een bepaald gen of een paar bepaalde genen bekijken, zij niet het gehele beeld zien,“ zegt Andrew Feinberg, M.D., MIJL/UUR, de Professor van Fahd van de Koning van Geneeskunde in Johns Hopkins. Hun rapport verschijnt in de kwestie van Oktober van de Cel van Kanker.
Het onderzoekteam sondeerde de globale gevolgen van elk van drie benaderingen van het loshaken van methylgroepen van DNA van genen. De Cellen gebruiken normaal methylgroepen aan „teken“ bepaalde genen erop wijzen, die of zouden hun instructies moeten of zouden niet voor het maken van proteïnen moeten worden gebruikt, maar de tekens worden vaak onderbroken in kankercellen.
Bijvoorbeeld, in de genen van kankercellen die normaal de celgroei verstikken -- de zogenaamde genen van het tumorontstoringsapparaat -- zijn gesloten omdat de extra methylgroepen op hen hangen. Als deze extra methylgroepen zouden kunnen worden verwijderd, is het denken gegaan, zou het gen kunnen zijn opnieuw begonnen en kanker vertraagd of gehouden tegen.
Maar het nieuwe werk toont aan dat terwijl de geteste agenten kanker-onderdrukkende genen opnieuw beginnen, zij ook methylgroepen van andere genen kloppen. Voorts worden enkele onverwacht beïnvloede genen aangezet, maar een gelijk aantal -- honderden -- van andere worden de genen uitgezet.
De bevindingen betekenen geen automatische mislukking voor klinische proeven van zogenaamde demethylationagenten, maar zij wijzen erop dat de zorgvuldige aandacht aan resultaten van laboratoriumexperimenten zou moeten worden besteed en de klinische proeven die de agenten gebruiken, aangezien zo vele genen worden beïnvloed, Feinberg zegt.
„Het was vriendelijk van verondersteld dat het verwijderen van methylgroepen sommige genen en anderen weg zou aanzetten, maar de deactiveringskant van het muntstuk was grotendeels genegeerd zoals het zijn een minder belangrijk effect,“ David Gius toevoegt, M.D., Ph.D., leider van moleculaire stralingsoncologie bij NCI. „Zonder twijfel weten wij Nu dat het verwijderen van methylgroepen beide gevolgen en heeft om omvang te evenaren.“
In hun experimenten, onderzochten de onderzoekers de uitdrukking gelijktijdig van bijna 8.000 genen in een cellenvariëteit van dubbelpuntkanker (genoemd HCT116). Door de genetische „vingerafdruk“ van een steekproef before and after demethylation te bestuderen, konden zij meten hoe de behandelingen de mate beïnvloedden waarin de instructies van de genen werden gebruikt om proteïnen te maken.
Één chemische agent die zij, 5 aza-2'-deoxycytidine, blokkentoevoeging van methylgroepen aan DNA en geweest momenteel in vroege klinische proeven voor leukemie hebben getest. De onderzoekers testten ook de gevolgen van het elimineren van van de kankercellenvariëteit één van beiden van twee genen die proteïnen (methyltransferases van DNA) coderen die methylgroepen op DNA vasthaken, evenals eliminerend beide genen in de zelfde cel. Zij vergeleken deze methyl-gebaseerde mechanismen van genregelgeving bij op chromosoom-gebaseerde, ook in vroege klinische proeven, gebruikend een chemische geroepen trichostatin A, of TSA, die zacht de chromosomen die ontrafelen, die genen blootstellen en hun instructies toelaten om worden gelezen.