Агенты полагают, выборочно "перезагрузки" гены, которые ограничивают рост рака - потенциальный метод лечения уже в начале клинических исследований - вместо того, чтобы выключить как много генов, поскольку они включается, команда исследователей из Национального института рака и Джона Хопкинса обнаружила .
"Мы не знаем, какое влияние все эти изменения могли бы иметь, но ясно, что, когда ученые ищут только на эффект агентов на отдельного гена или нескольких определенных генов, они не видят картину в целом", говорит Эндрю Фейнберг, MD, MPH, король Фахд профессор медицины в Университете Джона Хопкинса. Их доклад появится в октябрьском номере раковых клеток.
Исследовательская группа исследовал глобальные последствия каждого из трех подходов к расцепления метильных групп из ДНК генов ". Клетки обычно используют метильных групп «отметить» определенные гены, показывающее, является ли их указания должны или не должны быть использованы для производства белков, но знаки часто нарушается в раковых клетках.
Например, в раковых клетках гены, которые обычно задушить рост клеток - так называемых генов-супрессоров опухолей - отключаются, поскольку дополнительных метильных групп висят на них. Если эти дополнительные метильные группы могут быть удалены, мышление пошло, ген может быть перезапущен и рак замедлен или остановлен.
Но новая работа показывает, что в то время как агенты протестированы сделать перезагрузку рак подавления генов, но и постучать метильных групп от других генов. Более того, некоторые неожиданно пострадавших гены включены, но равное количество - сотни - других генов выключены.
Результаты не означает автоматического отказа для клинических испытаний так называемых агентов деметилирования, но они показывают, что особое внимание следует обратить на результаты лабораторных экспериментов и клинических испытаний, которые используют агенты, так как очень многие гены влияют, говорит Фейнберг .
"Это было отчасти предполагается, что удаление метильных групп будет превратить некоторые гены и другие прочь, но дезактивации стороне монеты был в значительной степени игнорируются как незначительное влияние", добавляет Дэвид Gius, доктор медицинских наук, начальник молекулярной онкологии излучения на НИР. "Теперь мы точно знаем, что удаление метильных групп есть и последствия, а также равную степени."
В своих экспериментах ученые исследовали экспрессию около 8000 генов одновременно в клетке рака толстой кишки линии (так называемый HCT116). Исследуя генетические "отпечатки пальцев" из образца до и после деметилирования, они могли бы определить, насколько лечение пострадавших, в какой степени инструкциям генов "были использованы для построения белков.
Один химических агентов они проверяли, 5-аза-2'-дезоксицитидин, блоки того метильных групп в ДНК, и в настоящее время находится на ранней стадии клинических испытаний для лейкемии. Исследователи также проверили эффекты выбивания линии клеток рака одном из двух генов, кодирующих белки (ДНК-метилтрансферазы), что крюк метильных групп на ДНК, а также выбивание обоих генов в одной камере. Они сравнили эти метил-механизмов регуляции генов в хромосоме основе одной, и в ранних клинических испытаний, с помощью химического вещества, называемого trichostatin или TSA, который мягко распутывает хромосом, выставляя генов и позволяет их инструкции для чтения.