En hjärna protein redan kända för att spela en central roll i "fest eller snabb" signalsystem som styr lusten att äta har nu visat sig påverka aptiten på ett annat sätt. Upptäckten identifierar ett potentiellt nytt mål för läkemedel mot fetma.
Tidigare forskning har visat att detta protein, som kallas MC4R, är en receptor på neuroner i hypotalamus området i hjärnan och tar emot signaler via minst två vägar om statusen på kroppens fettreserver. Om fettdepåer ökar, avhandlingar signaler stimulerar MC4R, utlöser fysiologiska reaktioner som minskar aptiten. Om fettreserver minskar, dessa signaler stänga av, avaktivera MC4R och ökad aptit.
Banbrytande genetiska studier av extremt överviktiga genomförts sedan 1998 av Dr Christian Vaisse, biträdande professor i medicin vid UCSF , har visat att mutationer som försämrar MC4R svar på signalerna är den vanligaste genetiska orsaken till svår fetma. Proteinet har blivit ett viktigt mål i arbetet med att utveckla läkemedel mot fetma.
Men den nya forskningen vid UCSF och UCSF-anslutna Gladstone Institute of Cardiovascular Disease visar att MC4R påverkar även aptiten på ett sätt som saknar samband med signalering slinga som har varit fokus för de flesta aptit-dämpning forskning. Forskarna fann en ny grupp av mutationer i denna receptor som orsakar fetma inte genom att bryta den MC4R receptorn svar på aptiten signaler, men genom att påverka dess inneboende eller baslinjen, aktivitetsnivå.
"Uppfattningen att det subtila basala aktiviteten hos receptorn är också avgörande för att bibehålla normal kroppsvikt, är att avslöja nya sätt att tänka på hur energi homeostas upprätthålls", säger Supriya Srinivasan, en forskarassistent vid the Gladstone Institutes och co-lead författare studien.
Upptäckten tyder på en lovande ny strategi för att bekämpa fetma, forskarna rapporten. Snarare än att utveckla läkemedel som signifikant ökar MC4R svar på aptit-dämpning signaler - en strategi som hittills visat sig svårt att genomföra - en bättre metod kan vara ett läkemedel som garanterar fortsatt låg nivå MC4R aktivitet som forskarna visade är nödvändig för protein för att reglera aptiten.
"Dessa resultat ger ett helt nytt sätt att tänka på hur hormonreceptorer kan orsaka sjukdom, och föreslå olika typer av läkemedel för behandling av dessa sjukdomar", säger Bruce Conklin, MD, UCSF docent i medicin och även om cellulära och molekylära farmakologi, och en utredare vid the Gladstone Institutes. Conklin är en medförfattare på papperet rapportering forskningen i oktober 15 Utfärdande av The Journal of Clinical Investigation.
"Hitta denna andra via vilken mutationer till MC4R orsaka fetma stärker vår uppfattning att denna receptor sätter nivån på födointaget för att matcha exakt vår långsiktiga energiproduktion", säger Vaisse, senior författare på den nya studien och en vetenskapsman i Diabetes Center vid UCSF.
"Fetma resultat av samverkan mellan en genetisk predisposition och miljöfaktorer som inkluderar minskade nivåer av motion och ökad tillgång till livsmedel med hög fett", Vaisse sagt. "Betydelsen av genetiska anlag tros vara större hos patienter med en mer allvarlig fetma."
Extrem fetma drabbar omkring fem procent av människor i USA Forskning av Vaisse och kollegor har funnit att mutationer i MC4R står för cirka 2,5 procent av dessa fall - långt mer än det antal som orsakas av mutationer i någon av de fyra andra gener som hittills upptäckts att påverka kaskad av aptit bestämmande hjärnans signaler. Forskningen har övertygat Vaisse att det inte är dominerande genetiska orsaken till fetma. Snarare är det tillstånd som orsakas av någon av ett antal mutationer som kan uppstå i hjärnan signalväg. Som ett resultat, säger han, ingen enskild behandling är sannolikt effektiv för alla feta människor.
Ändå måste MC4R vara en central aktör, säger han, eftersom mutationer som orsakar ens subtila förändringar i detta protein nu verkar tillräckligt för att öka matintaget, vilket slutligen leder till fetma.