Een het beloven experimentele samenstelling verhindert de ziekte van de cholesterolgalsteen in muizen door de biochemische weg te bevorderen die gal zure afscheiding door de lever, volgens nieuwe studies door de onderzoekers van het Howard Hughes Medical Institute controleert.
De bevindingen stellen nieuwe benaderingen van het ontwikkelen van drugs voor om de ziekte te verhinderen, die zowat 20 miljoen mensen een jaar treft. De studies stellen ook nieuwe strategieën om kenmerkende tests voor te ontwikkelen om mensen met een genetisch verhoogd risico te identificeren om galstenen te ontwikkelen.
Een onderzoekteam door David J. Mangelsdorf, een onderzoeker van het Howard Hughes Medical Institute (HHMI) bij de Universiteit van het Zuidwestelijke Medische Centrum van Texas in Dallas wordt geleid, publiceerde zijn bevindingen 21 November, 2004, in de vooruitgangs online versie van de Geneeskunde die van de dagboekAard. De Medeauteurs van het document omvatten HHMI onderzoek verwante Antonio Moschetta en Angie Bookout in het laboratorium van Mangelsdorf.
„Wat wij zagen was opmerkelijk,“ bovengenoemde Mangelsdorf. „Na enkel vijf tot zeven dagen van behandeling, deze dieren, die op een dieet waren dat normaal de ziekte van de cholesterolgalsteen zou veroorzaken, toonden geen spoor van de ziekte.“
De Galstenen worden gevormd door een verstoring in het normale evenwicht van galzuren en phospholipids die van de lever in de galblaas worden gepompt. De Gal dan wordt oververzadigd met cholesterol, die nog in de gal onder controle van een andere metabolische weg wordt gepompt. Deze oververzadiging veroorzaakt de cholesterol die als kristallen te storten, die, in de omstandigheden door de chemische onevenwichtigheid worden gecreeerd, galstenen kunnen vormen. De verdere verandering in biochemische voorwaarden en galsteenvorming brengt dan ontsteking teweeg, die het belangrijkste symptoom van patiënten die aan de ziekte van de cholesterolgalsteen is lijden (CGD).
In hun studies die, wilden de onderzoekers de rol van een proteïne bepalen als farnesoid X receptor wordt bekend (FXR), die genen controleert de waarvan proteïnen het vervoer van galzuren en phospholipids van de lever in gallbladder regelen. De Vorige studies hadden erop gewezen dat de activiteit van FXR in spanningen van muizen laag is die vatbaarder zijn voor galsteenziekte.
Om de functie van FXR te bestuderen, gebruikten de onderzoekers een knockoutmuis die het gen FXR niet had. Zij voedden de muizen toen een „lithogenic“ dieet, dat wordt ontworpen om galsteenvorming te veroorzaken omdat het in cholesterol en andere componenten van gal hoog is.
De Muizen zijn goede modellen voor CGD, bovengenoemde Mangelsdorf, omdat de muizen en de mensen de zelfde genetische regelgevende wegen hebben om de componenten van gal te controleren. Ook, bootst de muisversie van CGD fysiologisch de ziekte na die in mensen wordt waargenomen.
De analyses van de onderzoekers van galcomponenten in de knockoutmuizen openbaarden cholesterolverzadiging en lagere niveaus van gallipiden, resulterend in cholesterolkristallen - voorwaarden die dicht die gezien in mensen met CGD aanpasten. Zij vonden ook dat de galzuren tot de zelfde hydrophobic voorwaarden en de ontsteking leidden die stempels van de menselijke ziekte zijn.
Tot Slot die maten de onderzoekers de activiteit van genen wordt gekend om door FXR in de knockoutmuizen worden geregeld. Onder deze, vonden zij lage activiteit in die betrokken bij het vervoer van lipidecomponenten van gal.
„Zodra wij hadden vastgesteld dat de FXR-Ontoereikende dieren vatbaarder waren dan normale dieren voor het krijgen van alle nawerking van CGD, beslisten wij de gevolgen te onderzoeken van het verbeteren van activiteit FXR in een spanning van muis die gekend was om FXR te hebben, maar die ook vatbaar voor de ziekte was,“ bovengenoemde Mangelsdorf. „Wij wilden bepalen of zulk een drug het juiste evenwicht van de galcomponenten kon opnieuw vestigen.“
Om dit te doen, gaven de onderzoekers CGD-Vatbare muizen, die een lithogenic dieet werden gevoed, een synthetische samenstelling - GW4064 met codenaam die - wordt gekend om het natuurlijke chemische product na te bootsen dat FXR inschakelt.