Eine viel versprechende experimentelle Verbindung verhindert Cholesterin Gallensteinleiden in Mäusen durch Stimulierung der biochemischen Weg, die Gallensäure Sekretion der Leber steuert, nach neuen Studien von Howard Hughes Medical Institute Forscher.
Die Ergebnisse legen nahe, neue Ansätze zur Entwicklung von Medikamenten gegen die Krankheit, die rund 20 Millionen Menschen leiden pro Jahr zu verhindern. Die Studien schlagen auch neue Strategien für die Entwicklung von diagnostischen Tests, um Menschen mit einem genetisch erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Gallensteinen zu identifizieren.
Ein Forscherteam um David J. Mangelsdorf, ein Howard Hughes Medical Institute (HHMI) Forscher an der University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas, führte veröffentlichte seine Ergebnisse 21. November 2004, in dem vorab Online-Version der Zeitschrift Nature Medicine. Co-Autoren des Papiers enthalten HHMI wissenschaftlicher Mitarbeiter Antonio Moschetta und Angie Bookout in Mangelsdorf Labor.
"Was wir sahen, war bemerkenswert", sagte Mangelsdorf. "Nach nur fünf Minuten vor sieben Tagen der Behandlung zeigten diese Tiere, die auf eine Diät, die normalerweise produzieren würden Cholesterin Gallensteinleiden waren, keine Spur der Krankheit."
Gallensteine sind durch eine Störung in das normale Gleichgewicht der Gallensäuren und Phospholipide, die aus der Leber in die Gallenblase gepumpt werden gebildet. Bile wird dann mit Cholesterin übersättigt ist, welche noch in die Galle unter Kontrolle eines anderen Stoffwechselweg gepumpt. Diese Übersättigung führt das Cholesterin zu fällen, wie Kristalle, die unter den Bedingungen der chemischen Ungleichgewicht geschaffen, Gallensteine bilden können. Die nachträgliche Veränderung in der biochemischen Bedingungen und Bildung von Gallensteinen löst dann eine Entzündung, die das Hauptsymptom von Patienten mit Cholesterin Gallensteinleiden (CGD) ist.
In ihrer Studie versuchten die Forscher, die Rolle eines Proteins als Farnesoid X-Rezeptor (FXR), die Gene, deren Proteine regulieren den Transport von Gallensäuren und Phospholipide aus der Leber in die Gallenblase steuert bekannt zu bestimmen. Frühere Studien hatten gezeigt, dass FXR Tätigkeit niedrig ist in Stämme von Mäusen, die anfälliger für Gallensteinleiden sind.
Zur Untersuchung FXR die Funktion, verwendeten die Forscher eine Knockout-Maus, die FXR-Gen fehlte. Dann fütterte die Mäuse eine "lithogenes" Ernährung, die zur Bildung von Gallensteinen auslösen, weil es reich an Cholesterin und anderen Komponenten der Galle ist.
Mäuse sind gute Modelle für CGD, sagte Mangelsdorf, weil Mäusen und Menschen die gleiche genetische Regulationsmechanismen, um die Komponenten der Galle Kontrolle zu haben. Auch die Maus-Version von CGD physiologisch ahmt die Krankheit, die beim Menschen beobachtet wird.
Die Forscher Analysen der Galle Komponenten in den Knockout-Mäusen zeigten Cholesterin Sättigung und unteren Ebenen der biliären Lipide, die sich in Cholesterin-Kristalle - Bedingungen, die eng aufeinander abgestimmt, die beim Menschen mit CGD gesehen. Sie fanden auch heraus, dass die Gallensäuren der gleichen hydrophoben Bedingungen und Entzündung, die Kennzeichen der menschlichen Krankheiten geschaffen werden.
Schließlich maßen die Forscher die Aktivität von Genen bekannt, durch FXR in den Knockout-Mäusen reguliert werden. Unter diesen fanden sie eine geringe Aktivität in den in den Transport von Lipid-Komponenten der Galle beteiligt.
"Nachdem wir festgestellt hatten, dass die FXR-defizienten Tieren viel anfälliger als normale Tiere immer alle Folgen von CGD waren, beschlossen wir, die Auswirkungen der Verbesserung der FXR Tätigkeit in einem Stamm von Maus, die bekanntermaßen FXR haben war zu erforschen, sondern die war auch anfällig für die Krankheit ", sagte Mangelsdorf. "Wir wollten feststellen, ob ein solches Medikament könnte die richtige Gleichgewicht der Galle Komponenten wiederherzustellen."
Um dies zu tun, gab der Forscher CGD-anfälligen Mäusen, die eine lithogenes Diät gefüttert wurden, eine synthetische Verbindung - mit dem Codenamen GW4064 - bekannt, die natürliche Substanz, die auf FXR schaltet zu imitieren.