Un composto promettente sperimentale previene le malattie calcoli di colesterolo nei topi, stimolando il meccanismo biochimico che controlla la secrezione di acidi biliari dal fegato, secondo nuovi studi di Howard Hughes Medical Institute ricercatori.
I risultati suggeriscono nuovi approcci per lo sviluppo di farmaci per prevenire la malattia, che affligge circa 20 milioni di persone all'anno. Gli studi inoltre proporre nuove strategie per lo sviluppo di test diagnostici per identificare le persone con un rischio aumentato geneticamente per lo sviluppo di calcoli biliari.
Un gruppo di ricerca guidato da David J. Mangelsdorf, un Howard Hughes Medical Institute (HHMI) ricercatore presso la University of Texas Southwestern Medical Center a Dallas, ha pubblicato i suoi risultati 21 NOVEMBRE 2004, nella versione anticipo online della rivista Nature Medicine. Co-autori del documento incluso HHMI ricerca socio Antonio Moschetta e Angie Bookout in laboratorio di Mangelsdorf.
"Quello che abbiamo visto è stato notevole", ha detto Mangelsdorf. "Dopo appena cinque a sette giorni di trattamento, questi animali, che erano su una dieta che normalmente producono malattia colesterolo calcoli biliari, non ha mostrato alcuna traccia della malattia."
Calcoli biliari sono formati da una perturbazione nel normale equilibrio degli acidi biliari e fosfolipidi che vengono pompati dal fegato nella vescica biliare. Bile poi diventa sovrasatura di colesterolo, che è ancora pompato nella bile sotto il controllo di un altro percorso metabolico. Questo fa sì che il colesterolo sovrasaturazione di precipitare sotto forma di cristalli, che, in condizioni create dal squilibrio chimico, si possono formare calcoli biliari. La successiva modifica delle condizioni biochimiche e formazione di calcoli biliari innesca poi l'infiammazione, che è il principale sintomo di pazienti affetti da morbo di calcoli biliari il colesterolo (CGD).
Nei loro studi, i ricercatori hanno cercato di determinare il ruolo di una proteina nota come farnesoid X recettore (FXR), che controlla i geni le cui proteine regolano il trasporto degli acidi biliari e fosfolipidi dal fegato nella cistifellea. Studi precedenti avevano indicato che l'attività FXR è a basso contenuto di ceppi di topi che sono più suscettibili alle malattie calcoli biliari.
Per studiare la funzione FXR, i ricercatori hanno utilizzato un topo knockout che mancava il gene FXR. Poi i topi nutriti con una dieta "litogenesi", che ha lo scopo di indurre la formazione di calcoli biliari, perché è ad alto contenuto di colesterolo e di altri componenti della bile.
I topi sono dei buoni modelli per la CGD, ha detto Mangelsdorf, perché i topi e gli esseri umani hanno gli stessi percorsi genetici regolamentazione per controllare i componenti della bile. Inoltre, la versione del mouse di CGD imita fisiologicamente la malattia che si osserva nell'uomo.
Analizza i ricercatori 'di componenti della bile nei topi knockout rivelato saturazione di colesterolo e bassi livelli di lipidi biliari, con conseguente cristalli di colesterolo - condizioni che una corrispondenza tra quelli osservati negli esseri umani con CGD. Hanno anche scoperto che gli acidi biliari creato le condizioni stesse idrofobo e l'infiammazione che sono caratteristiche della malattia umana.
Infine, i ricercatori hanno misurato l'attività dei geni noti per essere regolata da FXR nei topi knockout. Tra questi, hanno trovato l'attività a basso contenuto di coloro che sono coinvolti nel trasporto di componenti lipidici della bile.
"Una volta avevamo stabilito che la FXR con deficit di animali sono stati molto più sensibili degli animali normali a ottenere tutti i postumi della CGD, abbiamo deciso di esplorare gli effetti dell'attività FXR migliorare in un ceppo di topo che è stato conosciuto per avere FXR, ma che è stato anche sensibili alla malattia ", ha detto Mangelsdorf. "Abbiamo voluto stabilire se tale farmaco potrebbe ristabilire il giusto equilibrio delle componenti della bile."
Per fare questo, i ricercatori hanno dato CGD sensibili topi, che sono stati alimentati con una dieta litogenesi, un composto sintetico - nome in codice GW4064 - noto per imitare la sostanza chimica naturale che si attiva FXR.