En lovende eksperimentelle sammensatt hindrer kolesterol gallestein sykdom i mus ved å stimulere den biokjemiske pathway som kontrollerer gallesyre sekresjon av leveren, ifølge nye studier ved Howard Hughes Medical Institute forskere.
Funnene tyder nye innfallsvinkler til å utvikle medikamenter for å forebygge sykdommen, som rammer rundt 20 millioner mennesker i året. Studiene også foreslå nye strategier for å utvikle diagnostiske tester for å identifisere personer med genetisk økt risiko for å utvikle gallestein.
Et forskerteam ledet av David J. Mangelsdorf, en Howard Hughes Medical Institute (HHMI) etterforsker ved University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas, publiserte sine funn 21 november 2004, i forkant elektroniske versjonen av tidsskriftet Nature Medicine. Medforfattere av papiret inkluderte HHMI forskning knytte Antonio Moschetta og Angie Bookout i Mangelsdorf laboratorium.
"Hva vi så var bemerkelsesverdig," sa Mangelsdorf. "Etter bare fem til syv dager med behandling, viste disse dyrene, som var på en diett som normalt ville produsere kolesterol gallestein sykdom, uten spor av sykdommen."
Gallestein er dannet av en forstyrrelse i den normale balansen av gallesyrer og fosfolipider som er pumpet fra leveren inn i galleblæren. Bile da blir overmettet med kolesterol, som fortsatt pumpet inn i gallen under kontroll av en annen metabolismevei. Dette overmetning fører til at kolesterol å fremskynde som krystaller, som under forhold skapt av kjemisk ubalanse, kan danne gallestein. Den påfølgende endring i biokjemiske forhold og dannelse av gallesten triggere da betennelse, som er det viktigste symptomet på pasienter som lider av kolesterol gallestein sykdom (CGD).
I sine studier, forsøkte forskerne å bestemme rollen av et protein som kalles farnesoid X reseptor (FXR), som styrer gener som proteiner regulerer transport av gallesyrer og fosfolipider fra leveren inn i galleblæren. Tidligere studier har indikert at FXR virksomhet er lav på stammer av mus som er mer mottakelige for gallestein sykdom.
Å studere FXR funksjon, brukte forskerne en knockout mus som manglet FXR genet. De deretter matet musene en "gallestein" diett, som er utformet for å indusere dannelse av gallesten fordi det er høy i kolesterol og andre komponenter av galle.
Mus er gode modeller for CGD, sa Mangelsdorf, fordi mus og mennesker har samme genetiske regulatoriske pathways å kontrollere komponentene av galle. Også etterligner musen versjon av CGD fysiologisk sykdom som er observert hos mennesker.
Forskernes analyser av galle komponenter i knockout mus viste kolesterol metning og lavere nivåer av biliær lipider, noe som resulterer i kolesterol krystaller - forhold som tett matchet de sett hos mennesker med CGD. De fant også at galle syrer skapte samme hydrofobe forhold og betennelse som er kjennetegn for den menneskelige sykdommen.
Til slutt målte forskerne aktiviteten til gener kjent for å være regulert av FXR i knockout mus. Blant disse fant de lav aktivitet i disse er involvert i transport av lipid komponenter av galle.
"Når vi hadde fastslått at FXR-mangelfulle dyrene var mye mer utsatt enn vanlig dyr for å få alle de følgetilstander av CGD, bestemte vi oss for å undersøke effekten av å øke FXR aktivitet i en stamme av mus som var kjent for å ha FXR, men som ble også utsatt for sykdommen, "sier Mangelsdorf. "Vi ønsket å avgjøre om et slikt medikament kunne gjenopprette den riktige balansen i galle komponenter."
For å gjøre dette, ga forskerne CGD-følsomme mus, som ble matet en gallestein diett, et syntetisk stoff - kodenavn GW4064 - kjent for å etterligne de naturlige kjemiske som bytter på FXR.