实验化合物防止胆固醇胆结石疾病

有为的实验化合物通过刺激由肝脏控制胆汁酸分泌物的生化过程防止胆固醇在鼠标的胆结石疾病，根据新的研究由霍华德・休斯医疗学院研究员。

发现建议新的途径对开发的药物防止疾病，折磨某些 20 百万人民一年。 研究也建议开发的诊断测试新颖的方法识别人有开发的胆结石一种基因上增加的风险。

大卫导致的研究小组 J. Mangelsdorf，得克萨斯大学的一位 (HHMI)霍华德・休斯医疗学院调查员西南治疗中心在达拉斯，发布了其发现 2004年 11月 21日，在日记帐本质医学的预先的在线版本。 本文的共同执笔者在 Mangelsdorf 的实验室包括 HHMI 研究员安东尼奥 Moschetta 和安吉尔 Bookout。

“什么我们看见了是卓越的”，说 Mangelsdorf。 “在五到七天处理以后，这些动物，在饮食通常将导致胆固醇胆结石疾病，没有显示这个疾病的跟踪”。

胆结石由在的胆汁酸和磷脂正常平衡的中断形成从肝脏抽到胆囊。 胆汁然后变得过饱和与胆固醇，仍然抽到在另一条新陈代谢的路下控制的胆汁。 此过饱和造成胆固醇沉淀作为水晶，在化工不平衡状态创造的条件下，可能形成胆结石。 在生物化学的情况和胆结石形成上的随后的变化然后触发炎症，是遭受胆固醇胆结石疾病的患者的专业症状 (CGD)。

在他们的研究中，研究员寻求确定叫作 farnesoid X 感受器官的蛋白质的角色 (FXR)，控制基因蛋白质调控胆汁酸和磷脂运输从肝脏到这个胆囊。 早先研究表明 FXR 的活动是低的在是易受胆结石疾病鼠标的张力。

要学习 FXR 的功能，研究员使用缺乏 FXR 基因的一个 knockout 鼠标。 他们然后提供了鼠标 “lithogenic”饮食，被设计导致胆结石形成，因为它是高在胆固醇和胆汁其他要素。

因为鼠标和人有控制同样基因管理的路胆汁，要素鼠标是 CGD 的好设计，说 Mangelsdorf。 并且， CGD 的鼠标版本生理地仿造在人被观察的疾病。

对在 knockout 鼠标的胆汁要素的研究员的分析显示了胆固醇胆汁油脂饱和和底层，造成胆固醇水晶 - 严密地匹配在人看见的那些以 CGD 的情况。 他们也发现胆汁酸创建了是人力疾病的特点的同样疏水条件和炎症。

终于，研究员评定了已知的基因的活动由在 knockout 鼠标的 FXR 调控。 在这些中，他们查找了弱放射性在胆汁脂肪成分的运输介入的那些。

“一旦我们设立 FXR 短少动物比正常动物易受获得 CGD 所有后遗症，我们决定测试提高在知道有 FXR，但是也是易受这个疾病”， Mangelsdorf 说鼠标的张力的 FXR 活动的作用。 “我们要确定这样药物是否可能重建胆汁要素的适当的平衡”。

要执行此，研究员产生 CGD 易受影响的鼠标，提供 lithogenic 饮食， - 被命名为的 GW4064 - 已知的一种综合化合物仿造该这种自然的化学制品接通 FXR。

Mangelsdorf 说化合物的作用是严重的。 “他们的胆固醇饱和、胆汁油脂和胆汁 hydrophobicity 是正常的。 并且他们显示了没有胆固醇水晶降雨雪或炎症”，他说。 相反，没有接受 GW4064 的易受影响的鼠标显示了证据胆结石形成。 Mangelsdorf 说研究比易受影响的鼠标也向显示 FXR 击倒鼠标 - 在哪些这种药物未盼望运作 - 被开发的 CGD 更加迅速地。

“而我们在此研究未向显示一次激活 FXR 治疗这个疾病它的药物开始，它防止胆结石发生”， Mangelsdorf 说。 虽然进一步研究将是需要的确定这种 FXR 激活的药物是否可能溶化胆结石，他们的发现有诊断的临床涵义，并且 CGD 的预防，他说。

“人知道有一个基因要素到从未被识别 CGD 的风险”，他说。 “当这个胆囊的外科删除将依然是现有的 CGD 的时专业处理，如果我们可以识别那些在基因风险，我们也许能防止这个疾病。 缺乏 FXR 说不定会是基因素质的一个诊断标记到 CGD”。

并且承诺， Mangelsdorf 说，是在这样药物的潜在防止胰脏炎症和 “微石症”在安排他们的胆囊被去除由于胆结石的人。 由于其异常属性，在此紊乱，胆固醇过饱和的胆汁烂泥激起胆管。 通过恢复胆汁正常属性，这种药物将使它较不黏和激动。

当用于实验的这种药物一消耗大实验复合时， Mangelsdorf 说， “我毫不怀疑工业制药根据商业药物发展将使用这些发现，假设没有在人的严重的副作用”。

http://www.hhmi.org