實驗化合物防止膽固醇膽結石疾病

有為的實驗化合物通過刺激由肝臟控制膽汁酸分泌物的生化過程防止膽固醇在鼠標的膽結石疾病，根據新的研究由霍華德・休斯醫療學院研究員。

發現建議新的途徑對開發的藥物防止疾病，折磨某些 20 百萬人民一年。 研究也建議開發的診斷測試新穎的方法識別人有開發的膽結石一種基因上增加的風險。

大衛導致的研究小組 J. Mangelsdorf，得克薩斯大學的一位 (HHMI)霍華德・休斯醫療學院調查員西南治療中心在達拉斯，發布了其發現 2004年 11月 21日，在日記帳本質醫學的預先的在線版本。 本文的共同執筆者在 Mangelsdorf 的實驗室包括 HHMI 研究員安東尼奧 Moschetta 和安吉爾 Bookout。

「什麼我們看見了是卓越的」，說 Mangelsdorf。 「在五到七天處理以後，這些動物，在飲食通常將導致膽固醇膽結石疾病，沒有顯示這個疾病的跟蹤」。

膽結石由在的膽汁酸和磷脂正常平衡的中斷形成從肝臟抽到膽囊。 膽汁然後變得過飽和與膽固醇，仍然抽到在另一條新陳代謝的路下控制的膽汁。 此過飽和造成膽固醇沉澱作為水晶，在化工不平衡狀態創造的條件下，可能形成膽結石。 在生物化學的情況和膽結石形成上的隨後的變化然後觸發炎症，是遭受膽固醇膽結石疾病的患者的專業症狀 (CGD)。

在他們的研究中，研究員尋求確定叫作 farnesoid X 感受器官的蛋白質的角色 (FXR)，控制基因蛋白質調控膽汁酸和磷脂運輸從肝臟到這個膽囊。 早先研究表明 FXR 的活動是低的在是易受膽結石疾病鼠標的張力。

要學習 FXR 的功能，研究員使用缺乏 FXR 基因的一個 knockout 鼠標。 他們然後提供了鼠標 「lithogenic」飲食，被設計導致膽結石形成，因為它是高在膽固醇和膽汁其他要素。

因為鼠標和人有控制同樣基因管理的路膽汁，要素鼠標是 CGD 的好設計，說 Mangelsdorf。 並且， CGD 的鼠標版本生理地仿造在人被觀察的疾病。

對在 knockout 鼠標的膽汁要素的研究員的分析顯示了膽固醇膽汁油脂飽和和底層，造成膽固醇水晶 - 嚴密地匹配在人看見的那些以 CGD 的情況。 他們也發現膽汁酸創建了是人力疾病的特點的同樣疏水條件和炎症。

終於，研究員評定了已知的基因的活動由在 knockout 鼠標的 FXR 調控。 在這些中，他們查找了弱放射性在膽汁脂肪成分的運輸介入的那些。

「一旦我們設立 FXR 短少動物比正常動物易受獲得 CGD 所有後遺症，我們決定測試提高在知道有 FXR，但是也是易受這個疾病」， Mangelsdorf 說鼠標的張力的 FXR 活動的作用。 「我們要確定這樣藥物是否可能重建膽汁要素的適當的平衡」。

要執行此，研究員產生 CGD 易受影響的鼠標，提供 lithogenic 飲食， - 被命名為的 GW4064 - 已知的一種綜合化合物仿造該這種自然的化學製品接通 FXR。

Mangelsdorf 說化合物的作用是嚴重的。 「他們的膽固醇飽和、膽汁油脂和膽汁 hydrophobicity 是正常的。 并且他們顯示了沒有膽固醇水晶降雨雪或炎症」，他說。 相反，沒有接受 GW4064 的易受影響的鼠標顯示了證據膽結石形成。 Mangelsdorf 說研究比易受影響的鼠標也向顯示 FXR 擊倒鼠標 - 在哪些這種藥物未盼望運作 - 被開發的 CGD 更加迅速地。

「而我們在此研究未向顯示一次激活 FXR 治療這個疾病它的藥物開始，它防止膽結石發生」， Mangelsdorf 說。 雖然進一步研究將是需要的確定這種 FXR 激活的藥物是否可能溶化膽結石，他們的發現有診斷的臨床涵義，并且 CGD 的預防，他說。

「人知道有一個基因要素到從未被識別 CGD 的風險」，他說。 「當這個膽囊的外科刪除將依然是現有的 CGD 的時專業處理，如果我們可以識別那些在基因風險，我們也許能防止這個疾病。 缺乏 FXR 說不定會是基因素質的一個診斷標記到 CGD」。

並且承諾， Mangelsdorf 說，是在這樣藥物的潛在防止胰臟炎症和 「微石症」在安排他們的膽囊被去除由於膽結石的人。 由於其異常屬性，在此紊亂，膽固醇過飽和的膽汁爛泥激起膽管。 通過恢復膽汁正常屬性，這種藥物將使它較不黏和激動。

當用於實驗的這種藥物一消耗大實驗複合時， Mangelsdorf 說， 「我毫不懷疑工業製藥根據商業藥物發展將使用這些發現，假設沒有在人的嚴重的副作用」。

http://www.hhmi.org