La ricerca Moderna sta ricercando in profondità nel genoma umano per trovare le risposte ai misteri medici e, eventualmente, le maturazioni per le malattie più micidiali. Secondo quattro nuovi studi presentati nel corso della quarantaseesima Riunione Annuale della Società Americana dell'Ematologia, le mutazioni genetiche e le modifiche cellulari possono fornire le bugne alle associazioni fra le leggere anomalie genetiche e le malattie spesso interne.
“Siamo promettenti che questo tipo di ricerca contribuirà chiaramente ad identificare i fattori di rischio genetici e gli indicatori per alcune delle malattie che più complesse stiamo combattendo,„ abbiamo detto Janis Abkowitz, M.D., il professor nella Divisione dell'Ematologia, Dipartimento di Medicina, all'Università di Washington a Seattle ed al capo della Sezione dell'Ematologia al Centro Medico dell'Università di Washington. “Più d'importanza, trovare questi collegamenti ha potuto piombo allo sviluppo delle terapie per trattare presto le malattie e finalmente le impedisce interamente.„
Le Mutazioni in TERT, l'Inverso Transcriptase del Telomerase della Codifica del Gene, nell'Anemia Aplastica “Acquistata„ Inibiscono la Funzione Enzimatica da un Meccanismo Negativo Dominante di Atto
Circa un terzo dei pazienti con l'anemia aplastica (AA, che accade quando il midollo osseo non riesce a produrre i globuli) ha brevi telomeres (l'estremità naturale di un cromosoma), piombo alla durata più lunga della malattia e della risposta più difficile alla terapia. Mentre alcuni di questi casi hanno una mutazione specifica del gene di TERC (sottounità del modello del RNA del telomerase), questo studio dai ricercatori al Cuore Nazionale, Polmone e l'Istituto di Sangue esamina un altro campo, il gene di TERT (sottounità inverso di transcriptase del telomerase), per analizzare la correlazione. La guida di Telomeres mantiene la vita della cella, poichè tengono le estremità di vari cromosomi nella cella casualmente dal fissare l'un l'altro.
Nell'esame del gene in 122 pazienti con l'AA e 282 comandi, i ricercatori hanno trovato quattro nuove mutazioni nonsynonymous non assenti nei comandi. Egualmente hanno identificato tre polimorfismi, due SNPs (singoli polimorfismi nonsynonymous del nucleotide, variazioni di sequenza del DNA che accadono quando un singolo nucleotide nella sequenza del genoma è alterato) ed un'eliminazione di singolo amminoacido.
Per determinare le conseguenze funzionali, il gruppo ha analizzato le lunghezze del telomere. Tutti I pazienti con la mutazione di TERT hanno avuti telomeres notevolmente più brevi rispetto ai comandi, rispetto ad altri pazienti di AA con i polimorfismi, che hanno esibito le lunghezze normali del telomere. In un paziente, la presenza di TERT in altri membri della famiglia ha correlato ai più brevi telomeres. In tutti i pazienti con le mutazioni, esame ha provato poca o nessun'attività del telomerase confrontata alla popolazione di controllo.
I ricercatori hanno riprodotto queste mutazioni per analizzare i risultati e per trovare che tutti i lysates delle cellule del mutante TERT, o i residui, erano severamente carenti in enzimi. Inoltre, combinare i diversi geni di TERT e le loro mutazioni ha diminuito severamente l'attività del telomerase.
“Questi risultati indicano che le mutazioni producono le proteine non funzionali, che sono responsabili della mancanza di attività del telomerase,„ hanno detto Rodrigo Calado, M.D., del Cuore, del Polmone e dell'Istituto Nazionali di Sangue degli Istituti della Sanità Nazionali e dell'autore principale dello studio. “Le mutazioni che pregiudicano l'area dell'enzima-associazione di TERC e il transcriptase reale di TERT sono, infatti, fattori di rischio genetici per lo sviluppo dell'anemia aplastica.„
Le Mutazioni del Ricevitore di G-CSF Hanno Trovato in Pazienti con la Neutropenia Congenita Severa Confer un Forte Vantaggio Competitivo al Livello Ematopoietico della Cellula Staminale che dipende Dai Livelli Sistematici Aumentati di G-CSF
La neutropenia congenita Severa (SCN) è una sindrome rara che presenta poco tempo dopo la nascita con una diminuzione severa nel numero dei neutrofili (un tipo di globulo bianco che uccide i batteri) nel sangue. I Bambini con questa sindrome sono a frequenti infezioni inclini ed hanno un rischio contrassegnato aumentato di sviluppare la mielodisplasia (MDS) o la leucemia mieloide acuta (AML). Il Trattamento con G-CSF aumenta il numero dei neutrofili nella maggior parte dei pazienti, è efficace nell'impedire le infezioni e prolunga la sopravvivenza. Tuttavia, il rischio di sviluppare MDS/AML rimane. Le Mutazioni del ricevitore per G-CSF, il ricevitore di G-CSF (G-CSFR), sono trovate nella maggior parte dei pazienti con SCN che sviluppano AML o i MDS, ma sono rare in altri moduli di AML. Queste osservazioni sollevano parecchie questioni: Le mutazioni di G-CSFR contribuiscono allo sviluppo di AML/MDS in bambini con SCN? Perché sono le mutazioni di G-CSFR così comuni in AML in relazione con SCN ma rare in altre leucemie?
Per rispondere a queste domande, un gruppo dei ricercatori alla Scuola di Medicina dell'Università di Washington ha sviluppato un modello del mouse in cui approssimativamente la metà dei globuli bianchi ha contenuto una mutazione di G-CSFR. Hanno indicato che la percentuale di celle che contengono la mutazione di G-CSFR era stabile durante i mesi, dimostranti che queste celle non hanno presentate vantaggio di sopravvivenza o della crescita. In bambini con SCN, il livello di G-CSF è elevato solitamente, o con produzione aumentata nell'organismo o secondario al trattamento con G-CSF. Per simulare questi termini nel loro modello del mouse, i ricercatori poi hanno trattato i mouse per il 21 giorno con G-CSF. Alla conclusione del trattamento, la percentuale delle celle mutanti di G- CSFR nel sangue e nel midollo osseo drasticamente è aumentato a 97,6 per cento da 45,7 per cento prima del trattamento. Questo spostamento egualmente ha estendere alle cellule staminali, in cui la percentuale delle celle che portano la mutazione di G-CSFR ha aumentato 53,3 per cento - 97,8 per cento. I trapianti Secondari hanno confermato che questa breve esposizione a G-CSF era sufficiente per ampliare preferenziale le cellule staminali del mutante di G-CSFR.
“Questi risultati indicano che l'espressione di G-CSFR mutante provoca un forte vantaggio della crescita al livello della cellula staminale, ma soltanto in presenza di una concentrazione aumentata di G-CSF,„ ha detto David Grenda, M.D., della Scuola di Medicina dell'Università di Washington e dell'autore principale dello studio. “Questo può spiegare l'associazione quasi unica di queste mutazioni di G-CSFR con SCN e fornisce ulteriore prova che queste mutazioni possono contribuire allo sviluppo della leucemia, poichè la maggior parte delle leucemie sono pensate per sorgere in cellule staminali.„
Innesto Mesenchymal della Cellula Staminale in Osso che Segue In utero Trapianto in un Paziente con l'Osteogenesi Severa Imperfecta
Un fattore importante per i riusciti (fra gli esseri umani) trapianti allogeneic della cellula staminale sta ottenendo i simili indicatori, o i tratti, fra le celle erogarici e riceventi. Lo scopo di questo studio da un gruppo dei ricercatori all'Ospedale Universitario di Karolinska in Svezia era di valutare l'abilità delle cellule staminali fetali (MSCs) a engraft (sviluppi insieme alle celle originali) e di riprodurrsi dopo il trapianto, anche senza similarità abbinate delle cellule.
L'argomento di studio era un feto femminile umano che era stato diagnosticato con il imperfecta severo di osteogenesi, un disordine dell'osso friabile, con le fratture intrauterine multiple. Nella trentaduesima settimana della gestazione, il gruppo ha trapiantato il feto maschio MSCs non abbinato alle proprie celle del feto femminile. A nove mesi dell'età, le prove dell'osso indicate regolarmente hanno sistemato e configurato la struttura dell'osso e gli esami hanno provato le celle della proteina e la consistenza positive del midollo per densità ossea e la crescita. I ricercatori non hanno trovato prova delle celle del paziente che reagiscono contro il donatore maschio MSCs nelle co-culture in vitro.