A pesquisa Moderna está investigando profundamente no genoma humano para encontrar as respostas aos mistérios médicos e, esperançosamente, curas para as doenças as mais mortais. De acordo com quatro estudos novos apresentados durante a 46th Reunião Anual da Sociedade Americana da Hematologia, as mutações genéticas e as alterações celulares podem fornecer indícios às associações entre anomalias genéticas ligeiras e doenças frequentemente fatais.
“Nós somos esperançosos que este tipo de pesquisa ajudará claramente a identificar factores de risco genéticos e marcadores para algumas das doenças que as mais complexas nós estamos lutando,” dissemos Janis Abkowitz, M.D., professor na Divisão da Hematologia, Departamento da Medicina, na Universidade de Washington em Seattle e na cabeça da Secção da Hematologia na Universidade do Centro Médico de Washington. “Mais importante, encontrar estas relações podia conduzir à revelação das terapias para tratar cedo as doenças, e impede-as eventualmente inteiramente.”
As Mutações em TERT, o Reverso Transcriptase do Telomerase da Codificação do Gene, na Anemia Não Plástica “Adquirida” Inibem a Função Enzimático por um Mecanismo Negativo Dominante da Acção
Aproximadamente um terço dos pacientes com anemia não plástica (AA, que ocorre quando a medula não produz glóbulos) têm os telomeres curtos (a extremidade natural de um cromossoma), conduzindo a uma duração mais longa da doença e de uma resposta mais deficiente à terapia. Quando alguns destes casos tiverem uma mutação específica do gene de TERC (subunidade do molde do RNA do telomerase), este estudo por pesquisadores no Coração Nacional, Pulmão, e o Instituto do Sangue examina uma outra área, o gene de TERT (subunidade reversa do transcriptase do telomerase), para analisar a correlação. A ajuda de Telomeres mantem a vida da pilha, porque mantêm as extremidades dos vários cromossomas na pilha acidentalmente de anexar entre si.
Em examinar o gene em 122 pacientes com AA e 282 controles, os pesquisadores encontraram quatro mutações nonsynonymous novas nao actuais nos controles. Igualmente identificaram três polimorfismo, dois SNPs nonsynonymous (únicos polimorfismo do nucleotide, as variações da seqüência do ADN que ocorrem quando um único nucleotide na seqüência do genoma é alterado) e um supressão de um único ácido aminado.
Para determinar as conseqüências funcionais, a equipe analisou os comprimentos do telomere. Todos Os pacientes com a mutação de TERT tiveram uns telomeres visivelmente mais curtos em relação aos controles, ao contrário de outros pacientes do AA com polimorfismo, que exibiram comprimentos normais do telomere. Em um paciente, a presença de TERT em outros membros da família correlacionou a uns telomeres mais curtos. Em todos os pacientes com mutações, testar mostrou quase nenhuma actividade do telomerase comparada à população do controle.
Os pesquisadores reproduziram estas mutações para analisar os resultados e para encontrar que todos os lysates da pilha do mutante TERT, ou os resíduos, eram severamente deficientes nas enzimas. Além, combinar genes individuais de TERT e suas mutações reduziu severamente a actividade do telomerase.
“Estes resultados indicam que as mutações produzem as proteínas nonfunctional, que são responsáveis para a falta da actividade do telomerase,” disseram Rodrigo Calado, M.D., do Coração, do Pulmão, e do Instituto Nacionais do Sangue dos Institutos de Saúde Nacionais, e do autor principal do estudo. “As mutações que afetam a área enzima-obrigatória de TERC e o transcriptase real de TERT são, de facto, factores de risco genéticos para a revelação da anemia não plástica.”
As Mutações do Receptor de G-CSF Encontraram nos Pacientes com Neutropenia Congenital Severo Confer umas Vantagens Competitivas Fortes a Nível Hematopoietic da Célula Estaminal que é Dependente dos Níveis Sistemáticos Aumentados de G-CSF
O neutropenia congenital Severo (SCN) é uma síndrome rara que apresente imediatamente depois do nascimento com uma diminuição severa no número dos neutrófilo (um tipo de glóbulo branco que mata as bactérias) no sangue. As Crianças com esta síndrome são infecções freqüentes inclinadas e têm um risco marcada aumentado de desenvolver o myelodysplasia (DM) ou a leucemia mielóide aguda (AML). O Tratamento com G-CSF aumenta o número de neutrófilo na maioria de pacientes, é eficaz em impedir infecções, e prolonga a sobrevivência. Contudo, o risco de desenvolver MDS/AML permanece. As Mutações do receptor para G-CSF, o receptor de G-CSF (G-CSFR), são encontradas na maioria de pacientes com SCN que desenvolvem AML ou DM, mas são raras em outros formulários de AML. Estas observações levantam diversas perguntas: As mutações de G-CSFR contribuem à revelação de AML/MDS nas crianças com SCN? Por Que são as mutações de G-CSFR tão comuns em AML SCN-relacionado no entanto raras em outras leucemia?
Para responder a estas perguntas, uma equipe dos pesquisadores na Faculdade de Medicina da Universidade de Washington desenvolveu um modelo do rato em que aproximadamente a metade dos glóbulos brancos conteve uma mutação de G-CSFR. Mostraram que a proporção de pilhas que contêm a mutação de G-CSFR era estável durante os meses, demonstrando que estas pilhas não tiveram nenhuma vantagem do crescimento ou da sobrevivência. Nas crianças com SCN, o nível de G-CSF é geralmente elevado, ou com a produção aumentada no corpo ou secundário ao tratamento com G-CSF. Para simular estas condições em seu modelo do rato, os pesquisadores trataram então ratos por 21 dias com o G-CSF. No fim do tratamento, a porcentagem de pilhas do mutante do G- CSFR no sangue e na medula aumentou dràstica a 97,6 por cento de 45,7 por cento antes do tratamento. Esta SHIFT igualmente estendeu às células estaminais, onde a porcentagem das pilhas que levam a mutação de G-CSFR aumentou 53,3 por cento a 97,8 por cento. As transplantações Secundárias confirmaram que esta breve exposição a G-CSF era suficiente para expandir preferencial as células estaminais do mutante de G-CSFR.
“Estes resultados mostram que a expressão do mutante G-CSFR conduz a uma vantagem forte do crescimento a nível da célula estaminal, mas somente na presença de uma concentração aumentada de G-CSF,” disse David Grenda, M.D., da Faculdade de Medicina da Universidade de Washington e do autor principal do estudo. “Isto pode explicar a associação quase original destas mutações de G-CSFR com SCN, e fornece uma evidência mais adicional que estas mutações possam contribuir à revelação da leucemia, porque a maioria de leucemia são pensadas para elevarar nas células estaminais.”
Célula Estaminal Mesenchymal Engraftment no Osso que Segue Dentro - a Transplantação do utero em um Paciente com Osteogénese Severa Imperfecta
Um factor importante para (entre seres humanos) transplantações allogeneic bem sucedidas da célula estaminal tem obtido marcadores similares, ou traços, entre as pilhas fornecedoras e destinatárias. A finalidade deste estudo por uma equipe dos pesquisadores no Hospital da Universidade de Karolinska na Suécia era avaliar a capacidade das células estaminais fetal (CAM) ao engraft (cresça junto com as pilhas originais) e reproduzi-la após a transplantação, mesmo sem similaridades combinadas da pilha.
O assunto do estudo era um feto fêmea humano que fosse diagnosticado com o imperfecta severo da osteogénese, uma desordem do osso frágil, com as fracturas intra-uterinos múltiplas. Na 3a semana da gestação, a equipe transplantou o feto masculino CAM não combinado a próprias pilhas do feto fêmea. Em nove meses da idade, os testes do osso mostrados regularmente arranjaram e configuraram a estrutura do osso, e os testes mostraram pilhas da proteína e a consistência positivas da abóbora para a densidade e o crescimento do osso. Os pesquisadores não encontraram nenhuma evidência das pilhas do paciente que reagem contra o doador masculino CAM in vitro em co-culturas.