החוקרים צעד אחד קרוב יותר תרופה לסרטן ילדות משותף

לוקמיה לימפובלסטית חריפה (ALL) היא מחלה ממארת הנגרמת על ידי צמיחה התפתחות נורמלית של כדוריות הדם הלבנות (WBC) במח העצם ובדם. ALL הוא הסרטן הנפוץ ביותר המתרחשים עם ילדים בשיעור שנתי של כ 30-40 מקרים חדשים לכל מיליון.

למרות ההתקדמות שנעשתה הטיפול ALL בילדים, ביולוגיים חשובים רבים שאלות טיפולית עדיין צריך לקבל תשובה על מנת להשיג את המטרה של ריפוי לכל ילד עם ALL. ניסויים קליניים עבור ילדים ומתבגרים עם כולם מיועדים בדרך כלל להשוות בין טיפול פוטנציאלי טוב יותר עם הטיפול המקובל כיום כתקן, או לחקור את הגורמים הביולוגיים השונים שנראים לתרום התוצאות לטוב ולרע.

מספר מחקרים שהוצגו במהלך הכנס השנתי 46 של האגודה האמריקנית להמטולוגיה (ASH) לחקור את השאלות האלה שונים ולהמשיך להעביר המדע קרוב יותר למציאת תרופה למחלה זו ילדות הרסנית.

"כל הילדות הוא הסרטן הנפוץ ביותר, המייצגים 23 אחוזים ממקרי הסרטן בקרב ילדים", אמר ריצ'רד לארסון, MD, פרופסור לרפואה ומנהל המטולוגיות ממאירות Clinical Research Program מאוניברסיטת שיקגו . "ניסויים קליניים לבחון דרכים לטפל טוב יותר את הילדים האלה הם בעלי חשיבות עליונה. ללמוד כל אחד מביא אותנו צעד אחד קרוב יותר למציאת מרפא למחלה זו ילדות הרסנית".

Pharmacogenetics של תגובה מינימלי מחלות שיורית אצל ילדים עם לוקמיה לימפובלסטית חריפה (ALL)

במחקר זה, אשר היה שיתוף פעולה בין מוסדות שונים השייכים לקבוצה של ילדים ואונקולוגיה, חוקרים מבית החולים לילדים בסינסינטי מרכז רפואי בחנו האם נוכחות של מחלה שיורית מינימלית (MRD), רמת תאים לוקמיה הנוכחי בדם לאחר אינדוקציה הפוגה בטיפול, היה קשור גרסאות שונות של גנים שבדרך כלל מתרחשים בקרב אוכלוסיות. אלה הגנים שירש כוללים פולימורפיזמים, או שינויים נוקלאוטיד יחיד, השוכן אתר מסוים או על כרומוזום. תשעה גנים ספציפיים אשר ידועים רצפי דנ"א שונים נחקרו. יותר מ -1,000 ילדים נרשמו על פני פרוטוקולים מרובים נמדד MRD ביום שמונה 28 יום של טיפול אינדוקציה הפוגה. MRD מתייחס כימות של מספר קטן מאוד של תאים הלוקמיה במח העצם, אשר לא ניתן לגילוי על ידי בדיקה מיקרוסקופית.

התוצאות מראות כי נוכחות של MRD בסוף אינדוקציה, גורם סיכון ידוע שליליות עבור כולם, מושפע מכך על ידי pharmacogenetic (הגומלין של החוקה תורשתי בתגובה תרופות) פולימורפיזמים. תוצאות גם להדגים את הערך של נקודת הסיום מוקדם כגון MRD לעומת נקודת הקצה נפוץ יותר של חמישה או 10 שנה שיעורי ההישרדות לקביעת המשתנים עלולים להשפיע על התוצאה, אשר מסייע להתפתחות מהירה יותר של מחקרים pathophysiologic הרלוונטיים.

ליתר דיוק, לא היה מתאם חזק בין נוכחותם של MRD ואת הגנוטיפ A1298C MTHFR. הנוכחות של אלל (גנוטיפ A / A או A / C) לעומת נוכחות של אלל C בלבד (גנוטיפ C / C) תאמו שכיחות גבוהה יותר של MRD (31 אחוז ל 19 אחוז, בהתאמה). זה משמעותי משום methylenetetrahydrofolate רדוקטאז (MTHFR) הוא אנזים חיוני חומצה פולית חילוף החומרים. חומצה פולית הכרחית לסינתזת DNA ותיקון, ותאי לוקמיה תלוי חומצה פולית לצמיחה שלהם. לכן, וריאציות MTHFR העלול לגרוע יכולתו של הילד כדי לנקות לויקמיה שיורית לאחר הטיפול הסטנדרטי.

בדומה MTHFR, MDR1 2677 G / G גנוטיפ היתה שכיחות גבוהה יותר של MRD מאשר MDR1 2677 גנוטיפים אחרים (39 אחוזים ו -25 אחוזים בהתאמה). אף אחד פולימורפיזמים pharmacogenetic אחרים נחשבים במשפט הזה היו קשורים לנוכחות של MRD. היה, עם זאת, מגמה של קשר בין הגנוטיפ (קולטן ויטמין D) VDR ונוכחות MRD.

"יש צורך חזק מחקרים נוספים כדי לקבוע את ההשפעה של אלה פולימורפיזמים ספציפיים על ההישרדות", אמרה סטלה דייויס, MBBS, Ph.D., MRCP, בית החולים לילדים בסינסינטי מרכז רפואי החוקר הראשי. "תקוותנו היא כי אנו ביום מן הימים יוכלו להתאים משטרי כימותרפיה כל ילד באמצעות הגנוטיפ שלו או שלה, ובכך למקסם את התוצאות, ובסופו של דבר לשפר את התוצאות".

התוצאה עבור מתבגרים וצעירים מבוגרים 16-21 גיל (איה) עם לוקמיה לימפובלסטית חריפה (ALL) סרטן המטופלים על קבוצת הילדים במחקר 1961

מתבגרים עם לוקמיה לימפובלסטית חריפה (ALL) מייצגים משנה understudied של האוכלוסייה המטופלת. מתבגרים 16-21 גיל זכאים הכניסה אל שני ילדים בוגרים ניסויים קבוצה שיתופית, עם זאת, שיעור ההשתתפות של בני נוער בניסויים כולם הוא נמוך למדי. ניסויים בילדים ומבוגרים לעתים קרובות לספק טיפול שונה באופן מהותי. מכיוון מתבגרים יש יותר גרוע ללא אירועים שיעורי ההישרדות מאשר ילדים צעירים עם כולם, מחקרים ספציפיים שמטרתם לשפר את התוצאות עבור מתבגרים הם קריטיים עבור אוכלוסיה זו מסייעת למטופל understudied.

חוקרים מאוניברסיטת שיקגו החולים לילדים הובילו ניסוי קליני אשר כללה מתבגרים ומבוגרים צעירים כדי לקבוע את ההשפעות של התעצמות של כימותרפיה על תוצאות הטיפול. הטיפול היה מרובדת בהתבסס על התגובה מח מוקדם לכימותרפיה.

מאתיים 62 צעירים הנעים בין 16-21 שנים נרשמו קבוצת סרטן של ילדים (CCG) 1961 פרוטוקול. תכנון המחקר התבסס על ממצאי CCG 1882, אשר הראו כי משטר כימותרפיה אינטנסיבית כולל עוצמת במינון גבוה עבור methotrexate vincristine, asparaginase ו ורידי ללא הצלה (augmented BFM) המיוצר שיפור משמעותי בהישרדות ללא אירועים ועל ההישרדות של חולים עם תגובה איטית מח מוקדם (> 25 תקיעות אחוז מח עצם ביום שבעה טיפול) לעומת טיפול סטנדרטי BFM. BFM, ברלין או פרנקפורט מינסטר, מתייחס המשפט 1976/79 של ALL ילדים אשר מיוצר מרשים ללא מחלה שיעורי ההישרדות עם פרוטוקול זה התחיל עם שמונה שבועות של טיפול אינטנסיבי, ואחריו שמונה שבועות של טיפול ותחזוקה ולאחר מכן עוד שישה שבועות של טיפול אינטנסיבי (התעצמות מתעכב). BFM Augmented כללו התעצמות טיפול בשלבים מוקדם וטיפול הוסיף שני רחובות נוספים טיפול מוגבר לפני טיפול ותחזוקה. עבור המגיבים מוקדם מהירה, CCG 1961 ניסו לקבוע אם התעצמות טיפול מוקדם, התעצמות טיפול מאוחר, או שניהם תשפר הישרדות ללא אירוע. חולים עם תגובה מוקדמת איטית חולקו באקראי זרוע מלא בתוספת הטיפול (בעוצמה מוגברת משך מוגברת) או זרוע מלא בתוספת טיפול בפולסים נוספים של idarubicin / Cytoxan במהלך שלבי התעצמות של טיפול.

חמש שנים ללא אירועים שיעור ההישרדות בחולים בגיל ההתבגרות במחקר זה היה 68 אחוז, שיעור הישרדות של חמש שנים היה 77 אחוז. במשך מוקדם בחולים מהיר המגיב באופן אקראי הזרועות עוצמת מוגבר (הן משך סטנדרטי גדל), חמש שנים ללא אירועים שיעור ההישרדות היה 83.2 אחוז לעומת 60.8 אחוז בחולים שטופלו על הזרועות הטיפול הסטנדרטי אינטנסיביות. בתוך הזרועות עוצמת מוגבר, משך גדל שום הבדל בשיעור ההישרדות ללא-האירוע. לא היה הבדל בהישרדות ללא אירועים של חמש שנים עבור שתי זרועות טיפול מוקדם איטי בתגובה, כמו גם (78 אחוז עבור טיפול מוגבר עם פולסים נוספת של idarubicin / Cytoxan לעומת 74 אחוז עבור הזרוע מוגבר רק טיפול).

חמש שנים ללא אירועים ההישרדות של חולים עם <50,000 כדוריות הדם הלבנות (WBC) בעת האבחנה היה 73.2 אחוז לעומת 54 אחוז עבור אלה עם> 50000 WBC. ספירת WBC גבוה ידוע להשפיע באופן שלילי על שיעור התגובה. בניגוד לחולים צעירים יותר, לא היה הבדל בתוצאות עבור זכרים ונקבות לאוכלוסייה המתבגרת צעיר זה בוגר. תוצאות אלו מצביעות כי טיפול מוקדם מוגבר בעוצמה מופיע כדי לשפר את התוצאה עבור מתבגרים כל החולים עם תגובה מהירה מוקדם לטיפול אינדוקציה.

"הסרטן המתרחשת בגיל ההתבגרות מהווה אתגר מיוחד. אמנם כעת יש לנו הבנה טובה יותר על מודל טיפול אחד מוצלח בקבוצת גיל זו, צריך הרבה יותר לעשות כדי להבין טוב יותר את הסיבות שיעור ההישרדות הכוללת נמוכה יותר בקרב מתבגרים", אמר ג'יימס נחמן, MD, אוניברסיטת שיקגו החולים לילדים ואת החוקר הראשי. "זיהוי טיפולים משופרים עבור מתבגרים עם לוקמיה באמצעות גיוס מוגבר ניסוי קליני של קבוצת גיל זו צריכה להיות בראש סדר העדיפויות".

תוצאה של דנה פרבר סרטן המכון (DFCI) Consortium פרוטוקול 95-01 לילדים עם לוקמיה לימפובלסטית חריפה שאובחנו רק לאחרונה (ALL)

למרות תוצאות ההישרדות של ילדים עם ALL השתפרו באופן משמעותי בעשורים האחרונים, הקשורות לטיפול בתחלואה עדיין מציאות עצובה עם כימותרפיה. כמו שיעורי הריפוי השתפרו, המחקר התמקד גם על ההכרה וצמצום תחלואה הקשורות לטיפול. מחקר אחד כזה, שנועד לחקור משטרי הטיפול החדש לצמצם תחלואה הטיפול בנושא מבלי להתפשר על יעילות, הוא מחקר בראשות חוקרים דנה פרבר סרטן המכון / החולים לילדים בבוסטון .

סך של 491 חולים זכאי, מגיל הינקות עד 18 שנים, נרשמו המחקר התפרקה לשתי תתי קבוצות, בסיכון גבוה בחולים בסיכון רגיל. בחולים בסיכון גבוה לפחות אחד הקריטריונים הבאים: תא דם לבן לספור גדול או שווה ל 50,000 לכל גיל, מיקרו ליטר פחות או שווה ל 1 שנה או גדול או שווה ל 10 שנים, תאים לוקמיה הנוכחית עמוד השדרה נוזל, נוכחות של מסה בחזה, T-cell immunophenotype, או כרומוזום פילדלפיה. כל החולים האחרים נחשבו בסיכון רגיל. של החולים שהשתתפו במחקר, 219 נחשבו בסיכון גבוה 272 סווגו סיכון רגיל.

מחקר זה כלל שלושה השוואות אקראי. ראשית, הן בחולים בסיכון גבוה סטנדרטיים השתתפו השוואה אקראית של Erwinia-E. coli ו-derived L-asparaginase. שנית, בחולים בסיכון רגיל חולקו באופן אקראי לקבל טיפול כימותרפי intrathecal (רפואה מוזרק לתוך נוזל השדרה כדי למנוע לויקמיה מלהתפשט אל מערכת העצבים המרכזית), עם או בלי קרינה גולגולתי (אלה שלא קיבלו קרינה גולגולתי קיבל מנה נוספת של intrathecal כימותרפיה) , על מנת לקבוע אם החלפה של כימותרפיה intrathecal עבור קרינה גולגולתי היה קשור פחות חמורה פחות ליקויי נוירוקוגניטיבי מאוחר. ולבסוף, בחולים בסיכון גבוה חולקו באופן אקראי לקבל דוקסורוביצין (מנוהל במהלך גיוס וטיפול איחוד), עם או בלי dexrazoxane, תרופה המשמשת כדי להפחית את שכיחות וחומרת בעיות לב הקשורות דוקסורוביצין. חציון המעקב עבור חולים היה 4.6 שנים.

התוצאה הכוללת של חולים שטופלו על מחקר זה הייתה חיובית, עם אירוע נטול חמש שנים ההישרדות (EFS) של 81 פלוס מינוס 2 אחוזים עבור כל המטופלים. הנתונים הראו כי Erwinia הנגזרות L-asparaginase היה פחות רעיל, אלא גם יעיל פחות מ E. coli הנגזרות L-asparaginase. Intrathecal ללא כימותרפיה והקרנות גולגולתי בתנאי טיפול מונע הולם במערכת העצבים המרכזית בחולים בסיכון רגיל כאשר ניתנת בשילוב עם כימותרפיה משטר יעיל מערכתית. Dexrazoxane לא נראה להפריע אפקט אנטי leukemic של דוקסורוביצין, ונתונים ראשוניים הראו כי זה מנע cardiotoxicity.