A leucemia lymphoblastic Aguda (ALL) é uma doença maligno causada pelo crescimento e pela revelação anormais dos glóbulos brancos (WBC) na medula e no sangue. TUDO é o cancro o mais comum que ocorre nas crianças com uma taxa anual de aproximadamente 30 a 40 novos casos por milhão.
Apesar dos avanços recentes feitos no tratamento da infância TODO, as perguntas biológicas e terapêuticas importantes numerosas ainda precisam de ser respondidas a fim conseguir o objetivo de curar cada criança com TUDO. Os Ensaios clínicos para crianças e adolescentes com TODOS são projectados geralmente comparar a terapia potencial melhor com a terapia que é aceitada actualmente como o padrão, ou explorar os vários factores biológicos que parecem contribuir para melhorar ou uns resultados mais ruins.
Diversos estudos apresentados durante a 46th Reunião Anual da Sociedade Americana da Hematologia (CINZA) exploram estas várias perguntas e continuam a mover a ciência mais perto de encontrar uma cura para esta doença devastador da infância.
“TUDO é o cancro o mais comum da infância, representando 23 por cento de diagnósticos do cancro entre crianças,” disse Richard Larson, M.D., Professor de Medicina e Director da Universidade de Chicago Clínica do Programa de Investigação das Malignidades Hematológicas. Os “Ensaios clínicos que exploram maneiras de melhorar o deleite estas crianças são primordiais. Cada estudo traz-nos uma etapa mais perto de encontrar uma cura para esta doença de infância devastador.”
Pharmacogenetics da Resposta Residual Mínima da Doença nas Crianças com Leucemia Lymphoblastic Aguda (ALL)
Neste estudo, que eram um esforço cooperativo entre diversas instituições que pertencem ao Grupo da Oncologia das Crianças, os pesquisadores no Hospital de Crianças de Cincinnati e o Centro Médico exploraram se a presença de doença residual mínima (MRD), o nível de pilhas da leucemia actuais no sangue após a terapia de indução da remissão, estêve relacionada às variações diferentes dos genes que ocorrem normalmente nas populações. Estes genes herdados incluem polimorfismo, ou únicas alterações do nucleotide, em um locus ou em um local particular em um cromossoma. Nove genes específicos que são sabidos para ter seqüências diferentes do ADN foram estudados. Mais de 1.000 crianças foram registradas através dos protocolos múltiplos e medidas para o MRD no dia oito e no dia 28 da terapia de indução da remissão. O MRD refere a quantificação muito de um pequeno número de pilhas da leucemia na medula, que não são detectáveis pelo exame microscópico.
Os Resultados indicam que a presença de MRD no fim da indução, um factor de risco adverso conhecido para TUDO, está influenciada importante (a inter-relação da constituição e da resposta hereditárias às drogas) por polimorfismo pharmacogenetic. Os Resultados igualmente demonstram o valor de um valor-limite adiantado tal como o MRD contra o valor-limite mais comum de taxas de sobrevivência de cinco ou 10 anos para determinar as variáveis provavelmente influenciar o resultado, que ajuda na revelação mais alerta de estudos patofisiológicos relevantes.
Mais especificamente, havia uma correlação forte entre a presença de MRD e o genótipo de MTHFR A1298C. A presença de um alelo de A (genótipo A/A ou A/C) contra a presença de alelo da Corrente alternada somente (genótipo C/C) correspondido a uma incidência mais alta de MRD (31 por cento a 19 por cento, respectivamente). Isto é significativo porque o reductase do methylenetetrahydrofolate (MTHFR) é uma enzima crítica ao metabolismo do folate. O Folate é necessário para a síntese e o reparo do ADN, e as pilhas da leucemia dependem do folate para seu crescimento. Conseqüentemente, as variações em MTHFR podiam potencial diminuir da capacidade de uma criança para cancelar a leucemia residual que segue o tratamento padrão.
Similar a MTHFR, o genótipo de MDR1 2677 G/G teve uma incidência mais alta do MRD do que os outros 2677 genótipo MDR1 (39 por cento e 25 por cento respectivamente). Nenhuns dos outros polimorfismo pharmacogenetic considerados nesta experimentação foram associados com a presença de MRD. Havia, contudo, uma tendência para uma associação entre o genótipo de VDR (receptor da vitamina D) e a presença do MRD.
“Há uma necessidade forte para que os estudos adicionais determinem o impacto destes polimorfismo específicos na sobrevivência total,” disse Stella Davies, MBBS, Ph.D., MRCP, Hospital de Crianças de Cincinnati e Centro Médico e investigador principal. “É nossa esperança que nós poderemos um dia costurar regimes da quimioterapia a cada criança que usa seu genótipo, desse modo maximizando resultados e finalmente melhorando resultados.”
O Resultado para Adultos Adolescentes e Novos 16-21 Anos de Idade (AYA) com Leucemia Lymphoblastic Aguda (ALL) Tratou no Estudo do Grupo 1961 do Cancro das Crianças
Os Adolescentes com leucemia lymphoblastic aguda (ALL) representam um subconjunto understudied da população paciente. Os Adolescentes 16 a 21 anos de idade são elegíveis para a entrada em crianças e em experimentações cooperativas adultas do grupo; contudo, a taxa de participação dos adolescentes em TODAS AS experimentações é bastante baixa. As experimentações Pediatras e adultas entregam frequentemente a terapia substancialmente diferente. Porque os adolescentes têm umas taxas de sobrevivência evento-livres mais ruins do que umas crianças mais novas com TUDO, os estudos específicos visados melhorando resultados para adolescentes são críticos para ajudar esta população paciente understudied.
Os Pesquisadores no Hospital de Crianças da Universidade de Chicago conduziram um ensaio clínico que os adultos adolescentes e novos incluídos para determinar os efeitos da intensificação da quimioterapia no resultado do tratamento. O Tratamento foi estratificado baseou na resposta adiantada da abóbora à quimioterapia.
Dois cem e sessenta e dois adultos novos que variam de 16-21 anos de idade foram registrados no protocolo 1961 do Grupo do Cancro (CCG) das Crianças. O projecto do estudo foi baseado em resultados de CCG 1882, que demonstrou que um regime intensivo da quimioterapia que inclui a intensidade da alto-dose para o vincristine, asparaginase e o methotrexate intravenoso sem salvamento (BFM aumentado) produziu uma melhoria significativa na sobrevivência evento-livre e a sobrevivência para pacientes com uma resposta adiantada lenta da abóbora (o por cento >25 sopra na medula no dia sete da terapia) comparada a uma terapia padrão de BFM. BFM, ou Berlim Francoforte Muenster, referem a experimentação de 1976/79 de TUDO nas crianças que produziram taxas de sobrevivência sãs impressionantes com um protocolo que começasse com as oito semanas da terapia intensiva, seguidas em oito semanas da terapia da manutenção, e então as outras seis semanas do tratamento intensivo (intensificação atrasada). BFM Aumentado incluiu a intensificação do tratamento em fases adiantadas do tratamento e adicionou dois blocos intensificados adicionais do tratamento antes da terapia da manutenção. Para que respondes adiantados do rapid, CCG 1961 tentou determinar se a intensificação adiantada do tratamento, a intensificação atrasada do tratamento, ou ambos melhorariam a sobrevivência evento-livre. Os Pacientes com resposta adiantada lenta randomized ao braço completo-aumentado do tratamento (a intensidade aumentada e aumentou a duração) ou ao braço completo-aumentado do tratamento com pulsos adicionais de idarubicin/cytoxan durante as fases da intensificação de terapia.
A taxa de sobrevivência evento-livre de cinco anos para pacientes adolescentes neste estudo era 68 por cento; a taxa de sobrevivência de cinco anos era 77 por cento. Para os pacientes adiantados do que responde do rapid randomized aos braços aumentados da intensidade (duração padrão e aumentada), a taxa de sobrevivência evento-livre de cinco anos era 83,2 por cento comparados com os 60,8 por cento para os pacientes tratados nos braços padrão do tratamento da intensidade. Dentro dos braços aumentados da intensidade, a duração aumentada não fez nenhuma diferença na taxa de sobrevivência evento-livre. Não havia nenhuma diferença na sobrevivência evento-livre de cinco anos para os dois braços adiantados lentos do tratamento da resposta também (78 por cento para a terapia aumentada com pulsos adicionais de idarubicin/cytoxan contra 74 por cento para somente o braço aumentado do tratamento).
a sobrevivência evento-livre de cinco anos para pacientes com glóbulos <50,000 brancos (WBC) no diagnóstico era 73,2 por cento contra 54 por cento para aqueles com >50,000 WBC. Uma contagem alta de WBC é sabida para impactar negativamente a taxa de resposta. Ao Contrário para de uns pacientes mais novos, não havia nenhuma diferença no resultado para homens e fêmeas para esta população adulta adolescente-nova. Estes resultados indicam que a terapia aumentada adiantada da intensidade parece melhorar cedo o resultado para o adolescente TODOS OS pacientes com uma resposta do rapid à terapia de indução.
O “Cancro que ocorre durante a adolescência levanta um desafio especial. Embora nós tenhamos agora uma compreensão melhor para um modelo bem sucedido do tratamento nesta classe etária, muito mais precisa de ser feito para compreender melhor as razões atrás da taxa de sobrevivência total mais baixa nos adolescentes,” disse James Nachman, M.D., Hospital de Crianças da Universidade de Chicago e investigador principal. “Identificar tratamentos melhorados para adolescentes com leucemia com o registro aumentado do ensaio clínico desta classe etária deve ser uma prioridade máxima.”
Resultado do Protocolo (DFCI) 95-01 do Consórcio do Dana-Farber Cancer Institute para Crianças com Leucemia Lymphoblastic Aguda Recentemente Diagnosticada (ALL)
Embora os resultados da sobrevivência para crianças com TODOS melhorem significativamente nas várias décadas passadas, a morbosidade tratamento-relacionada é ainda uma realidade infeliz com quimioterapia. Enquanto as taxas da cura melhoraram, a pesquisa igualmente centrou-se sobre o reconhecimento e a redução de morbosidade tratamento-relacionada. Um tais estudo, projetado explorar os regimes de tratamento novos que minimizam morbosidade terapia-relacionada sem eficácia de comprometimento, é um estudo conduzido por pesquisadores do Dana-Farber Cancer Institute/Hospital de Crianças Boston.
Um total de 491 pacientes elegíveis, variando na idade da infância a 18 anos, foi registrado no estudo e quebrado acima em dois subgrupos, em risco elevado e em pacientes padrão do risco. Os pacientes do Risco elevado tiveram pelo menos um dos seguintes critérios: uma contagem de glóbulo branco superior ou igual a 50.000 pelo micro litro, idade inferior ou igual a 1 ano ou superior ou igual a 10 anos, pilhas da leucemia apresenta no líquido espinal, na presença de uma massa na caixa, no immunophenotype De Célula T, ou em um cromossoma de Philadelphfia. Todos pacientes restantes foram considerados risco padrão. Dos pacientes registrados no estudo, 219 foram considerados risco elevado e 272 foram classificados como o risco padrão.
Este estudo incluiu três comparações randomized. Primeiramente, os pacientes do padrão e do risco elevado participaram em uma comparação randomized do Erwinia e o E. coli-derivou L-asparaginase. Em Segundo Lugar, os pacientes padrão do risco randomized para receber a quimioterapia intratecal (medicina injetada no líquido espinal para ajudar a impedir que a leucemia espalhe ao sistema nervoso central), com ou sem a radiação craniana (aqueles que não recebem a radiação craniana receberam uma dose adicional da quimioterapia intratecal), a fim determinar se a substituição da quimioterapia intratecal para a radiação craniana estêve associada com o menos e os prejuízos neurocognitive atrasados menos severos. E finalmente, os pacientes do risco elevado randomized para receber o doxorubicin (administrado durante a indução e a terapia da consolidação), com ou sem o dexrazoxane, uma droga usada para reduzir a incidência e a severidade dos problemas do coração associados com o doxorubicin. A continuação Mediana para pacientes era 4,6 anos.
O resultado total dos pacientes tratados neste estudo era favorável, com uma sobrevivência evento-livre de cinco anos (EFS) de 81 mais ou menos 2 por cento para todos os pacientes. Os Dados sugeriram que L-asparaginase Erwinia-Derivado fosse menos tóxico, mas também menos eficaz do que L-asparaginase coli-derivado E. A quimioterapia Intratecal sem radiação craniana forneceu a profilaxia adequada do sistema nervoso central para pacientes padrão do risco quando dada conjuntamente com um regime sistemático eficaz da quimioterapia. Dexrazoxane não pareceu interferir com o efeito anti-leucêmico do doxorubicin, e os dados preliminares sugeriram que impedissem o cardiotoxicity.