いつか6と18ヶ月の年齢の間に、一見正常な開発期間の後、レット症候群に罹患女の子が遊びに興味を失う、彼らは徐々に、撤回と不安になる自閉症のような行動を開発、および反復的な、歯ぎしりのような特定の症状を取得すると心を痛めている。この壊滅的な神経疾患は15,000女性の子供に1つに影響を与えます。
ちょうど5年前に、レット症候群はX染色体、MECP2の遺伝子に突然変異を追跡した。しかし、以前に脳や神経系に関連付けられていないどのようにこの遺伝子は、神経発達障害がパズル残った可能性があります。
今、米国防総省の米国エネルギー省の科学者のチームローレンスバークレー国立研究所は、新しいメソッドを開発し、どのようにこの遺伝子の産物、タンパク質MeCP2はは、改造のクロマチン、染色体を構成する材料ができる発見するために誤って前提を覆している。初めて人間の病気 - レット症候群、最初に同定されたエピジェネティックな病気は - クロマチンの三次元折りたたみで特定の欠陥にリンクされています。
研究は、照美Kohwi -重松、バークレー研究所のライフサイエンス課と生化学者によって監督され、それはこれらの遺伝子の中で最も重要なのいくつかをMeCP2はタンパク質の遺伝子を抑制する変異方法を明らかにし、識別します。 Kohwi -重松と彼女の同僚、真一Horike、Shutao蔡、勝宮野、とJan -牙チェンは、ネイチャージェネティクスの月号の高度なオンライン出版物にその結果を報告する。
MECP2のしくみ
CpGの"島"、多くのハウスキーピング遺伝子のプロモーター領域に見出される、いわゆる細胞の機能に不可欠なタンパク質をコードする。彼らは、シトシンとグアニン塩基対の高密度、CpGジヌクレオチドと呼ばれるが含まれています。 MECP2は、の略で、"メチル化CpG結合タンパク質2;"その名前が示すようにメチル基（CH3）がそれらに接続されている場合、それは、これらの塩基対に結合することができる。
通常は、CpGアイランドのCpGジヌクレオチドは、メチル化と遺伝子がアクティブになっていますされていません。 CpGアイランドがメチル化されている場合、しかし、彼らは遺伝子の転写を抑制し、プロモーターをオフにする追加のタンパク質を結合するMeCP2はタンパク質を、引き付ける。したがって、MeC2Pはタンパク質因子その沈黙の転写を組み立てるのキープレーヤーであると考えられている。 MeCP2は、メチル化CpGジヌクレオチドに結合しているため、その効果は、DNAの一次配列に依存しません。
"欠陥があるかないMeCP2はタンパク質がレット症候群を引き起こす可能性のある方法の一つの提案は、メチル化CpGジヌクレオチドに接続に失敗したことで、それは脳内の不適切な遺伝子の発現を抑制するために失敗する、ということでした"と、Kohwi -重松氏は述べています。
いくつかの遺伝子の場合は、インプリント遺伝子と呼ばれる、それらの発現状態は、遺伝子には2つの形式が頻繁に彼らのプロモーター付近で異なるメチル化CpGアイランドを持つと、母性や父性アレルから来たのかどうかによって異なります。 MECP2は、レット症候群を作り出すことができるか、変異の主要な仮説は、変異がこのインプリンティング機構を混乱させることです。
インプリンティング遺伝子、メチル化プロモーターを持つものが、通常は静かです。欠陥または欠落しているMeCP2はタンパク質がインプリント対立遺伝子を黙らせるために障害が発生すると、遺伝子の発現が倍になるであろう。インプリント遺伝子を抑制する失敗はいくつかの神経疾患に関与している。
"MeCP2は、MECP2の遺伝子によってコードされるタンパク質は、脳を含む、多くの組織で発現され、"Kohwi -重松氏は述べています。 "人々は私たちの最初の課題は、MeCP2は、直接脳に調節する遺伝子を見つけることだったので。しかし、レットの患者の主な症状は出生後に神経発達の問題を指しています。それが体全体に遺伝子発現を調節する一般的なリプレッサーであると考えて、どのようにそれらを規制している。"
ターゲットの検索
研究者がマウスの脳にMeCP2は結合配列の数百を検討した。野生型マウスの脳では彼らはMeCP2はタンパク質は、約500ダースの遺伝子の近傍にマウス第6染色体（ヒト染色体7の領域に対応する）上のインプリント遺伝子のクラスターに存在するいくつかのうちに結合することを見い出した。
隣接遺伝子Dlx5の発現： - こうして"ノックアウト"無MECP2の遺伝子と交配したマウスとしないMeCP2はタンパク質 - 特に際立っていた一つの領域は、野生型マウスの脳内結合部位は、MeCP2は欠損マウスで同じ部位と比較したときにとDlx6ほとんどノックアウトマウスで倍増。ヒトでDLX5タンパク質は、GABAの合成、γ-アミノ酪酸、重要な神経伝達物質の重要な役割を果たしているので、マウスのDlx5遺伝子の同定は、非常に示唆的だ。
研究者は、アクセス不能の脳細胞用培養リンパ芽球を（免疫系の細胞）に置き換えて、レット症候群の患者の細胞で同様の効果を求めた。父方の対立遺伝子が刻印されているため、ヒトでは、通常はDLX5の唯一の母親の対立遺伝子は、表現しています。しかし、多くのレット症候群の患者からのリンパ芽球はDLX5表現のはるかに高い率を示した。インプリント遺伝子がそれでも表現し続けるときは、現象を"インプリンティングの消失"と呼ばれています。
研究者は今のタンパク質が存在しないか、または不良品であった場合、結果は神経伝達物質GABAの生産で制御ミスにつながる可能性がある、MeCP2はの対象となる少なくとも1つの遺伝子を同定した。しかし、正常なMeCP2は、この規制がゆがんで行く方法DLX5遺伝子を調節するように作用するとされるメカニズムは決定されるまだあった。
一つのことは明確でした：メチル化CpGアイランドにバインドするMeCP2はの傾向は役割を果たしていない。 Dlx5とDlx6近くにCpGアイランドが検出されました - 非常に不意に - 完全に野生型マウス、ノックアウトマウス、およびヒトリンパ芽球細胞株でメチル化される。 CpGアイランドの外側の領域における個々のCpG塩基がメチル化された場合であっても、母親と父親の対立遺伝子間のメチル化パターンの差はなかった。