Une équipe de chercheurs dirigée par Terumi Kohwi-Shigematsu de la Division des Sciences de la vie du Lawrence Berkeley National Laboratory a identifié un gène, DLX5, qui peut jouer un rôle dans la pathologie du Syndrome de Rett, un trouble neurologique dévastatrice diagnostiqué presque exclusivement chez les filles. Leurs conclusions sont publiées dans le numéro de janvier de la revue Nature Genetics et actuellement disponibles en ligne. L'équipe a également conclu que le Syndrome de Rett est associé de repliement de la chromatine en trois dimensions avec facultés affaiblies.
Enfants avec le Syndrome de Rett (RTT) semblent se développer normalement jusqu'à 6 à 18 mois d'âge, quand ils entrent dans une période de régression, perdre des compétences de discours et de moteur. La plupart développer des mouvements de la main répétitives, irrégulières respirer les patrons, les saisies et les problèmes de contrôle de la motricité. RTT laisse ses victimes profondément désactivés, nécessitant une aide maximale pour tous les aspects de la vie quotidienne.
Des mutations d'un gène appelé MECP2 (méthyl CpG-protéine 2) ont été identifiés en 1999 comme la principale cause de RTT. MeCP2 est censé fonctionner comme un répresseur transcriptionnel de ses gènes en aval. Lorsque les gènes devront être réduites au silence afin qu'une protéine n'est pas produite dans une cellule donnée, les groupes méthyle attachent à CpG dinucleotides, qui sont souvent regroupés dans des domaines du gène appelé CpG îles. MeCP2 puis lie ces sites CpG méthylé, arrêt de la production du gène de la protéine.
Surexpression défectueuse des gènes cibles causée par MeCP2 muté est une hypothèse sous-jacente expliquant les symptômes de la RTT. Bien que MeCP2 est exprimé dans tout le corps, RTT est un trouble du système nerveux central, et par conséquent, il est essentiel d'identifier les gènes de cibles de MECP2 dans le cerveau.
Dr Kohwi-Shigematsu et ses collègues ont identifié un gène cible de MECP2, DLX5, impliqués dans la synthèse du GABA, acide gamma - aminobutyrique, un neurotransmetteur important. Fait intéressant, le DLX5 est une empreinte génétique, ce qui signifie que son statut d'expression dépend de la question de savoir si le gène provenait de la mère ou le père. Misregulation des gènes de l'empreintes a été impliquée dans plusieurs troubles neurologiques. Dr Kohwi-Shigemtsu a conclu que les patients avec RTT deux fois la quantité normale de DLX5. L'équipe a ensuite tenté de déterminer comment normal MeCP2 réglemente le gène DLX5 et comment ce règlement se dérègle en RTT.
Dans une tournure inattendue, les scientifiques ont constaté que la méthylation des CpG îles n'avaient aucune incidence sur l'expression de DLX5. En fait, les îles de CpG associés DLX5 étaient non méthylés dans les deux allèles paternels. Un autre mécanisme doit donc être responsable.
Imaginez l'ADN comme un slinky qui peuvent être étirés ou compactés. Plutôt que de fil, une composante structurelle fondamentale pour déterminer l'architecture de ce slinky est la chromatine. Dans l'ordre des gènes le long de la slinky de s'exprimer, ils doivent être accessibles à certaines enzymes, et donc que l'article de la slinky doit être étirée. Articles étroitement compactés sont muettes parce que les gènes ne sont pas accessibles. Chez des souris normales, ils ont constaté que les MeCP2 forment des boucles de chromatine d'ADN réduits au silence dans les environs de DLX5 en réunissant deux séquences séparées par plus de 10 000 paires de bases. Cette configuration de boucle de chromatine silencieux n'a pas pu se former dans les cerveaux des modèles souris RTT.