ユビキチン化は、不適切なNotchシグナル伝達から保護

Notch経路は、その存在がショウジョウバエの果実の変異株の同定は、1910年にトーマスハントモーガンの研究室の"ノッチ"翼で飛ぶので、百年近い歴史を、知られている、あるいは少なくともを示唆している重要な分子シグナル伝達機構です。

その後の研究は、Notch遺伝子は細胞膜とどのような隣接セルの表面に提示タンパク質デルタ、のようなリガンドのパートナー、と相互作用することができるの両側を通って延びる受容体タンパク質をコードしていることを明らかにした。この"juxtracrine"相互作用は、細胞質中にそれを失うと、細胞の核内転写因子の活性化を引き起こし、Notchタンパク質の細胞内領域の切断を引き起こす。ハエの翼構造への影響に加えて、Notchシグナルは神経細胞の運命決定と発達のプロセスの数が重要であることが知られている、と人間から回虫の種に保存されている。それが参加のすべてのプロセスでは、Notchシグナルは細胞の運命決定においてコントラスト増強機構の一種として機能し、細​​胞の運命の小さな変化を感知し、それを増幅する能力を示しています。

ノッチは、細胞膜に普遍的に存在するプロテアーゼによって活性化される。長い間謎にとどまっている何が、しかし、どのようにノッチリガンドによって活性化されていない受容体は、そのプロテアーゼによる消化から保護されているかという問題です。今、現在の生物学、林茂生（グループディレクター、形態形成シグナル研究グループ）との同僚の12月29日号に掲載されたレポートに発生再生科学総合研究センター（神戸、日本）細胞が保護非刺激する手段を同定した活性化からNotch受容体。

他のラボの最近の研究では、ノッチのカスケードの段数は、タンパク質がユビキチンのタンパク質の複合体によってタグ付けされている、ユビキチン化の対象となったことを示していた。このシステムは、最高のプロテアソームとして知られている廃棄物処理装置による分解のための蛋白質をマーク、その機能のために知られている。林ら。ユビキチン化は、不活性結合していないNotch受容体のレンダリングに役割を果たすかもしれないという可能性を検討するように努めた。それは以前にNedd4は膜貫通タンパク質の他のタイプの処理において重要な役割を果たしていることが示されていたとして、彼らの注意は、NEDD4（直接分解用にマークタン​​パク質に結合する分子のユビキチンリガーゼファミリーのメンバー）に描かれた。細胞膜中のタンパク質は、最初にそれらがプロテアソームによって消化される前に、エンドサイトーシスと呼ばれるプロセスを通じて内在化される必要があり、実際にユビキチンリガーゼの他のタイプは、リガンド活性化Notchのエンドサイトーシスで動作するように示されている。

グループは、最初のNEDD4活性の増加は、関数のノッチ損失のニック翼の表現型の特性と処理した細胞の細胞質内にNotch細胞内ドメインの総量の削減につながったことを示した。一緒に取られて、これらの結果は事前の受容体の細胞内ドメインのタンパク質分解的切断に、NotchのアンタゴニストとしてNEDD4作品は早い段階でシグナリングことが示唆された。詳しい調査の結果、Nedd4はノッチと相互作用することにより、特定のドメインを明らかにし、細胞膜では、この相互作用のために元のサイトをピンポイントで、エンドサイトーシスの代理人としてNEDD4の考え方と合致見つける。ラボは、Notchシグナルのリガンド非依存性活性化のアップレギュレーションにNEDD4結果の阻害を示した場合、Notchの抑制因子としてNEDD4の役割はより一層はっきりと説明された。

グループは次のNEDD4とDeltex（DX）、結合し、Notch受容体を活性化することが知られ推定ユビキチンリガーゼとの相互作用を調べるために回したときNotchシグナルの大きいスキームでNEDD4の場所が明確になりました。林氏のグループは互いにNEDD4とDXが競うエンドサイトーシス中Notchの活性を調節することを示す証拠、とNedd4は、実際にノッチの存在下でDxを不安定化それを発見した。シグナル伝達経路の活性化を許可または抑制するには、2つのユビキチンリガーゼの間にこの競技は、汚染から自分の正確に順序付けられた作業計画を分子緩い大砲を防ぐ方法の細胞が直面する問題へのきちんとした解決策を表します。

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