B型肝炎ウイルスe抗原のコアプロモーター変異体は、劇症肝炎と肝臓癌の発生に関連

世界中で300以上の万人が慢性的にB型肝炎ウイルス（HBV）に感染している。ウイルスのための非常に短い世代時間、およびHBV感染の十年は、おそらく人類の進化の百万年と同等であるHBV複製の逆転写のステップ、関連付けられている高いエラー率を考慮。 HBV感染の自然経過中に、最も重要な選択的な力は、免疫応答のように見えます。 B型肝炎患者における抗HBe抗体の開発は、通常、HBVウイルス血症の減少と相関する。結果として、抗HBeのエスケープ変異株が選択されています。

HBe抗原の発現は、ウイルス複製のための最も簡単な方法は必要不可欠ではないので抗HBe免疫を回避するためにウイルスは完全に表現してHBe抗原オフに切り替えることです。いわゆる"プレコア変異体は、"HBVの最初に発見された主要な免疫エスケープ変異体である。これらの変異体は28 - AAペプチドにプレコア/コアタンパク質を切り捨てるプレコア地域でG1896Aのナンセンスの突然変異によって特徴付けられる。プレコア領域内の他のナンセンスとフレームシフト変異はまた、あまり頻繁にもかかわらず、発見されている。プレコアのATGコドンの点突然変異は、翻訳の開始を防止するため、これが観察されている。私たちは、-5、-3、およびプレコアのATGコドンの-2の位置にある三重変異は、として時折HBVの一部南アフリカ株、大幅に削減翻訳効率に見られることを発見した。プレコア地域ではなく、コアの遺伝子に影響を与える突然変異によって発現をB型肝炎e抗原の選択的破壊が容易にウイルス複製のためのコアタンパク質の不可欠な役割の観点から理解することができます。

他の一般的な、しかしもっと重要な、HBe抗原の亜種は、コアプロモーターの変異です。彼らは、HBe抗原mRNAおよびコアタンパク質のmRNA（またpregenomic RNAと呼ばれる）の両方のためのプロモーターの点突然変異によって特徴付けられる。これらの変異は減少するタンパク質レベルで、その結果、ダウンHBe抗原mRNAの産生を調節するためにトランスフェクション実験で発見された。コアプロモーター変異体はまた、感染の後期HBe抗原の段階だけでなく、抗HBe段階での支配的なウイルス種ですが、。共通のコアプロモーターの変異、A1762T/G1764Aは、遺伝子型でわずか20％で我々が調べたクローンのHBe抗原の発現を減少させた。プレコア変異体が切り捨てられた産物を発現しながら、コアプロモーター変異体は、転写のダウンレギュレーションを介して以下のHBe抗原（HBe抗原）を発現。我々は、ジスルフィド結合を介して翻訳開始、タンパク質分解切断、および二次構造のメンテナンスをHBe抗原変調付加的な変異を同定した。

コアプロモーター変異体は、慢性感染時の急性感染症と肝臓癌の間に劇症肝炎の開発と関連している。その強化された病原性と一貫性のある、コアプロモーター変異体は野生型ウイルスよりもトランスフェクトしたヒト肝癌細胞の10倍高いレベルまでで複製することが見出された。また、一部のコアプロモーター変異体は、エンベロープの遺伝子に突然変異をミスセンスによるビリオン分泌に損なわれている。これらのウイルス学的特性はin vivoでのコアプロモーター変異体の強化された病原性を説明するのに役立ちます。それは、強化された複製の容量の減少ビリオンの分泌は、このように免疫応答を介して直接または間接的に肝臓の損傷を引き起こし、肝臓のウイ​​ルス量を増加させる可能性が示唆されている。巨大な肝障害、急性感染時に発生すると、劇症肝炎が起こりことがあります。このような損傷は、慢性感染時に発生すると、それは、肝細胞売上高を増加させる線維症を誘導し、肝細胞の形質転換と悪性腫瘍の可能性を高めます。

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著者連絡先：博士ShupingはさみまたはJisuリチウム、肝臓研究センター、ロードアイランド病院とブラウン大学医学部、55 Claverickストリート、プロビデンス、ロードアイランド02906。電話番号：401-444-7365（ST）、401-444-7387（JL）。ファックス：401-444-2939。 E -メール：Shuping_Tong_MD@Brown.edu

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