I försök med möss har en grupp forskare från USA, Sverige och Japan upptäckte att ha en dubbel dos av ett protein är tillräckligt för att ändra den normala balansen av celler i slemhinnan i tjocktarmen och därmed fördubbla risken för att en cancer -orsakar genetisk mutation kommer att utlösa en tumör där. Ungefär 10 procent av befolkningen har denna dubbla proteinet dos också.
I den 24 februari online-version av vetenskap, forskare rapporterar att möss konstruerad för att ha en dubbel dos av insulin-liknande tillväxtfaktor 2 (IGF2) utveckla fler så kallade föregångare celler i slemhinnan i tjocktarmen än normala möss. När dessa möss även genomfört ett kolon-cancerframkallande genetiska mutationen, utvecklades de dubbelt så många tumörer som de med normala IGF2 nivåer, forskarna rapporten.
"Både kliniskt och vetenskapligt, bör denna upptäckt expandera uppmärksamhet i koloncancer forskning till tidigare händelser, situationer närvarande långt innan tumörer verkar", säger studiens ledare, Andrew Feinberg, MD, MPH, professor i medicin och chef för Centrum för Epigenetik i Vanliga sjukdomar hos människan vid Johns Hopkins .
"I möss med en dubbel dos av IGF2, allt är ganska normalt, utom för de extra föregångare celler", säger Christine Iacobuzio-Donahue, MD, biträdande professor i patologi och onkologi. "Men när den genetiska mutationen är närvarande, också hittade vi en tydlig kostnad för vad som annars verkar vara en godartad effekt av extra IGF2."
Lagets analys av prover kolon vävnad från ett dussintal Johns Hopkins patienter med misstänkt tjocktarmscancer visar att IGF2 effekt på människor kan vara liknande, forskarna rapporten. En större studie av prover från patienter med och utan misstänkta tjocktarmscancer pågår Feinberg anteckningar.
I möss - liksom i cirka 30 procent av patienterna tjocktarmscancer och 10 procent av befolkningen - de extra IGF2 härrör inte från ett genetiskt problem, eller mutation, men en "epigenetiska" problemet som felaktigt sätts på kopian av IGF2 gen som bör förbli avstängd.
Skillnad från de flesta gener, beror kopia av IGF2 som bör vara tyst bara på vilken förälder det kom från, en situation som kallas genomisk prägling. För IGF2 är kopian ärvs från mamman alltid ska vara avstängd.
I möss och i vissa människor, men cellerna saknar den epigenetiska "märken" som sitter på DNA och hålla modern ärvt kopian avstängd. Som en följd av celler gör en dubbel dos av IGF2 protein och sägs ha "förlust av imprinting" av IGF2.
Även Feinberg och andra har redan noterat ett samband mellan förlust av präglingen av IGF2 och tjocktarmscancer i människor, var de aktuella experiment för att ta reda på om förlusten av prägling är inblandade i cancer utveckling eller bara i sin progression.
"De flesta forskare, inklusive mig, förväntar epigenetiska skillnader att påverka utvecklingen - om en tumör skulle växa långsamt eller snabbt, eller om det skulle sprida sig", säger Feinberg. "Men i det här fallet, våra resultat visar att förlusten av imprinting av IGF2 bidrar till tjocktarmscancer utveckling hos möss. Den inte orsakar tumörer direkt, men det skapar en miljö som är mogen för cancer för att börja."
Eftersom föregångare celler i kolon fodret hade identifierats som en trolig startpunkt för tumörer, kastade Feinberg och hans team ett cancerframkallande genetisk mutation i mixen. Den IGF2 möss korsas med möss som bär en mutation i en gen som kallas APC, som varit knuten till tjocktarmscancer av forskare att studera familjer med stora utväxter eller polyper i tjocktarmen.
Möss med extra IGF2 och APC-mutationen utvecklats dubbelt så många tumörer som möss med mutationen men vars IGF2 nivåerna var normala. Den tumörer växte i samma takt i båda möss, vilket tyder på att fler tumörer komma igång i möss med extra IGF2, konstaterar Feinberg.