Forskare vid Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) i Schweiz har använt RNA-interferens hos transgena möss för att tysta en muterad gen som orsakar ärftlig fall av amytrophic lateral skleros (ALS), avsevärt fördröja både uppkomsten och utvecklingen bland de dödliga motor neuron sjukdom. Deras resultat kommer att publiceras i aprilnumret av Nature Medicine.
Förutom att tysta den muterade genen som orsakar ALS, var EPFL forskarna möjlighet att samtidigt leverera en normal version av genen till motor neuron celler med en enda leverans mekanism. "Detta är det första beviset på principen i den mänskliga formen av en sjukdom i nervsystemet som du kan stänga av genen och samtidigt ge en annan normala formen av proteinet", konstaterar Patrick Aebischer, EPFL ordförande och en co- författare till studien.
ALS är en progressiv neurologisk sjukdom som angriper motoriska nervceller styr muskler. Även om dess offer behåller alla sina själsförmögenheter, upplever de gradvis förlamning och så småningom förlorar allt motorik, blir oförmögen att tala, svälja eller andas. Även känd som Lou Gehrig sjukdom, från baseball spelare som dukade under för det, har denna upprörande sjukdomen inte att bota och dess patogenes är inte särskilt väl förstådd.
Uppskattningsvis 5000 amerikaner diagnosen ALS varje år, och de flesta av dessa fall är "sporadiska", utan identifierbar orsak. Om 5-10% av ALS-fallen är ärftliga. Av dessa har 20% varit kopplade till någon av mer än 100 mutationer i genen som uttrycker superoxiddismutas enzym (SOD1).
Dessa SOD1 mutationer är "giftiga vinst-of-funktion mutationer", vilket innebär att proteinet uttrycks av den muterade genen har, förutom alla sina normala cellulära funktioner, några ytterligare funktion som gör det giftigt för cellen. "Varje mutation i SOD1 genen är dödlig till motor neuron celler," Aebischer anteckningar. Ny forskning visar också att muterade SOD1 genuttryck i grannlandet gliaceller också är inblandad i motorneuron döden.
Huvudförfattare Cedric Raoul och kollegor inriktat sig på orsaken till sjukdomen med hjälp av RNA-interferens för att tysta den defekta genen, vilket hindrar den från att uttrycka SOD1 proteinet.
RNA-interferens är en del av en komplex cellulära städning process som skyddar cellerna från invaderande virus eller andra genetiska hot. Det fungerar genom att avbryta budbärar-RNA som överför den genetiska koden för ett protein från kärnan till den plats i cellen där proteinet syntetiseras.
Att utlösa RNA-interferens och tystnad en gen, är korta bitar av dubbelsträngat RNA infördes i cellen, där de binder med matchande delar av budbärar-RNA. Cellen identifierar den resulterande budbärar-RNA strängen som felaktig och kotletter upp det. Som ett resultat, är den genetiska ritningen inte levererats och det protein som aldrig blir gjort.
"Geners uttryck är ett exempel på att använda" molekylära saxar "i sin mest avancerade nivån," Raoul förklarar.