Tre leucemie che colpiscono ben 100.000 persone negli Stati Uniti sono tutte causate da mutazioni che alterano acquisito uno specifico enzima controlla la proliferazione delle cellule del sangue, secondo nuovi studi di Howard Hughes Medical Institute (HHMI) ricercatori.
Identificare la disfunzione genetica che causa questi disordini solleva la speranza che i ricercatori potrebbero essere in grado di ideare una terapia mirata, proprio come hanno fatto per la leucemia mieloide cronica (LMC), che è attualmente trattati con Glivec. I tre leucemie che condividono una comune causa genetica sono policitemia (PV) vera, trombocitemia essenziale (ET) e mielofibrosi con metaplasia mieloide (MMM).
Il team di ricerca, che è stato condotto da Gary Gilliland, un investigatore HHMI presso il Brigham and Women Hospital e della Harvard Medical School, ha pubblicato le sue conclusioni il 24 marzo 2005, in una pubblicazione immediata all'inizio della rivista Cancer Cell. Gilliland e Stephanie Lee del Dana-Farber Cancer Institute e co-primo autore Ross Levine e Martha Wadleigh, ha collaborato con ricercatori dell'Università di Leuven - interuniversitario Flanders Institute for Biotechnology in Belgio, ospedale universitario di Ulm in Germania, il Broad Institute , e la Mayo Clinic.
Secondo Gilliland, i ricercatori hanno analizzato il sangue di pazienti affetti da leucemie e tre per un difetto che permanentemente inserito un particolare tipo di enzima chiamato tirosin-chinasi. Tirosin-chinasi sono interruttori cellulari che controllano una vasta gamma di processi cellulari. I ricercatori hanno concentrato sugli enzimi tirosin-chinasi attivata perché aveva dimostrato di causare altre malattie mieloproliferative simili come la LMC, ha detto. Inoltre, nei lavori precedenti, Gilliland ei suoi colleghi avevano isolato il gene mutato che produce la tirosin-chinasi attivata responsabile della sindrome ipereosinofila malattia mieloproliferativa.
"I tre disturbi che abbiamo studiato erano gli ultimi di queste malattie le cui cause non era ancora stato scoperto", ha detto Gilliland. "Abbiamo pensato che fosse una buona scommessa che la causa sarebbe una tirosina chinasi costitutivamente attivato." Secondo Gilliland, mentre PV, ET e MMM sono rari, la loro prevalenza è circa cinque volte superiore a quella CML, con circa 100.000 casi negli Stati Uniti ogni anno.
I ricercatori hanno eseguito high-throughput analisi della sequenza del DNA di campioni di sangue e la bocca-tampone da 164 pazienti con policitemia, ET 115 pazienti e 46 pazienti con MMM. I pazienti sono stati reclutati attraverso un avviso pubblicato sul sito web di un gruppo di sostegno per le persone con malattia mieloproliferativa. I ricercatori hanno usato una tecnica di sequenziamento sviluppata in collaborazione con i co-autori William Sellers e Matthew Myerson di Dana-Farber. Nello specifico, hanno sequenziato regioni di tirosin-chinasi, che avrebbero potuto essere mutato nel leucemie.
La loro analisi di sequenza ha rivelato che circa il 75 per cento dei pazienti con policitemia, il 32 per cento dei pazienti ET e il 35 per cento dei pazienti MMM ha mostrato lo stesso difetto nel gene per una tirosin-chinasi nota come JAK2.
"Ci sono alcune somiglianze tra queste tre malattie diverse, e alcune sovrapposizioni nei criteri diagnostici, ma è stata una sorpresa per noi che la stessa mutazione sembra rappresentare almeno una frazione di casi per tutti e tre", ha detto Gilliland
Confrontando le sequenze di DNA dal sangue con quelli i tamponi bocca, i ricercatori hanno potuto determinare che le mutazioni i progenitori delle cellule del sangue aveva acquisito - dal momento che la bocca-tampone DNA rappresenta ereditato DNA germinale che non aveva subito mutazioni. Il loro confronto ha rivelato che la mutazione JAK2 caratteristica è stata acquisita, non ereditaria. E poiché i ricercatori non hanno trovato la mutazione in un gran numero di campioni di sangue normale, sono stati in grado di concludere che la mutazione era caratteristica di una gran parte dei tre leucemie.
JAK2 normalmente funziona come un interruttore molecolare per innescare la proliferazione dei globuli rossi in risposta a eventi quali la perdita di sangue, ha detto Gilliland. Inoltre, i topi in cui il gene è stato messo fuori mostra difettosa produzione di globuli rossi. Così, ha detto, l'attivazione anormale del gene per JAK2 ci si aspetterebbe di portare a malattie mieloproliferative.