Universiteit van Michigan wetenschappers hebben een nieuwe en ongewone eiwit dat, vermindert in het laboratorium muizen, nierschade veroorzaakt door chronische nierziekte en acute toxische verwondingen.
Genoemd KCP, voor kielin / chordin-achtig eiwit, het nieuwe eiwit is het eerste in zijn soort gevonden om direct te verbeteren signalen uit het bot morfogenetische proteïnen of BMP's, die van vitaal belang voor de normale ontwikkeling en gezonde werking van de nieren.
"KCP is gelijkaardig in structuur aan eiwitten zoals chordin, die BMP signalen te onderdrukken tijdens de embryonale ontwikkeling," zegt Gregory R. Dressler, Ph.D., een universitair hoofddocent van de pathologie in de UM Medical School, die leiding het onderzoek te bestuderen. 'Maar in plaats van het onderdrukken van het signaal, KCP verbetert door het versterken van interacties tussen de BMP-eiwit en zijn receptor op niercellen. "
"In twee verschillende modellen van muizen met een verminderde blessures, vonden we dat KCP activiteit nodig was om de progressie van nier ziekte te vertragen," zegt Dressler. 'Muizen die niet kon scheiden KCP eiwit werden meer vatbaar zijn voor nier-blessures, hadden hogere sterftecijfers en toonde meer fibrose en littekenvorming dan normale muizen. Onze gegevens suggereren dat KCP zou het potentieel om een therapeutisch middel voor fibrotische renale ziekte bij de mens . "
Resultaten van het onderzoek werden gepubliceerd 27 Maart door Nature Medicine op haar Advance Online Publication website.
Ontwikkelings-biologen als Dressler zijn het bestuderen van botmorfogenetische eiwitten voor tientallen jaren, omdat ze zo belangrijk zijn voor de regulering van de embryonale ontwikkeling bij zoogdieren. BMP's zijn niet zo bekend bij de klinische wetenschappers, omdat slechts een handvol studies, uitgevoerd tijdens de laatste zes jaar, hebben onderzocht de effecten van de BMP's op de nierziekte. BMP7, in het bijzonder, speelt een essentiële rol in de nierziekte en ontwikkeling.
"Als BMP7 bindt aan de type 1 receptor op een nier epitheliale cel, het signaleren eiwitten genaamd Smads, die zich binnen de cel, triggers om te verhuizen naar de kern waar ze kunnen het patroon of de mate van genactiviteit te veranderen", Dressler uit. "In onze studie vonden we dat KCP wordt uitgescheiden in de eerste plaats via tubulaire epitheelcellen in de nieren. Als het hecht aan BMP7, het verhoogt de stabiliteit tussen BMP7 en de cel-receptor, waardoor genen meer tijd om eiwitten te uiten epitheliale cellen nodig om te herstellen tegen letsel. "
Net als vele belangrijke wetenschappelijke ontdekkingen, UM-onderzoekers ontdekten het eiwit bij toeval tijdens het zoeken een bibliotheek van DNA-klonen die betrokken zijn bij de embryonale nier ontwikkeling. "We waren op zoek naar DNA-sequenties met cysteïne-rijke domeinen, omdat we wisten dat ze belangrijk waren in BMP-signaal onderdrukking", zegt Dressler. "Maar als we werkten met KCP, realiseerden we ons dat het niet een suppressor helemaal."
In de eerste studies, Dressler en zijn onderzoeksteam ontdekte dat cellen in culturen met KCP drie tot tien keer het antwoord op de signalen van BMP7 dan vergelijkbare celculturen zonder KCP zien.
Voor het bepalen van de effecten van KCP bij proefdieren, Dressler creëerde een stam van knock-out muizen die waren niet in staat om KCP eiwit te produceren, omdat ze niet over de vereiste gen. Toen hij de mutant knock-out muizen gekweekt, was hij verrast te ontdekken dat ze vruchtbaar waren, met een normale levensduur en geen duidelijke afwijkingen.
"Bone morphogenetic eiwitten een duidelijke ontwikkeling functie hebben. Als je knock-out BMP7, de nieren stoppen met het ontwikkelen van ongeveer 14 dagen na de bevruchting," zegt Dressler. "Maar KCP lijkt niet van invloed op de embryonale ontwikkeling bij alle. Mijn interpretatie is dat dit eiwit kan een stress-respons-gen, dat actief is in volwassenen."
Jingmei Lin, een UM-student en eerste auteur van de studie, gebruikte twee verschillende laboratoria procedures ontwikkeld om de effecten van menselijke nier ziekte of letsel bij proefdieren te produceren.
In de eerste procedure, Lin en Xu Cheng, een UM research associate, afgebonden de urineleider, of het aansluiten van slang die van de ene nier naar de blaas, terwijl de andere nier onaangeroerd. Als gevolg van deze procedure, muizen ontwikkelen een aandoening, de zogenaamde interstitiële fibrose of littekens, die gewoonlijk wordt gezien bij chronische nierziekte bij de mens. Wanneer Lin nieren uit het KCP knock-out muizen en de controle muizen vergeleken, vond ze significante verschillen.