University of Michigan forskere har identifisert en ny og uvanlig protein som reduserer, i laboratoriet mus, nyreskader forårsaket av kronisk nyresykdom og akutt toksisk skader.
Oppkalt KCP, for kielin / chordin-lignende protein, er den nye protein den første av sitt slag funnet å direkte øke signaler fra Benmorfogenetiske proteiner eller fil fra BMP, som er avgjørende for normal utvikling og sunn funksjon av nyre.
"KCP ligner i struktur til proteiner som chordin, som undertrykker BMP signaler under embryonal utvikling," sier Gregory R. Dressler, Ph.D., førsteamanuensis i patologi i UM Medical School, som ledet forskningen studien. "Men i stedet for å undertrykke signalet, forsterker KCP det ved å styrke samspillet mellom BMP protein og dets reseptor på nyre celler."
"I to forskjellige modeller av mus med nedsatt skader, fant vi ut at KCP aktivitet var nødvendig for å bremse utviklingen av nyresykdom," Dressler sier. "Mus som ikke kunne utsondre KCP protein var mer utsatt for nedsatt skader, hadde høyere dødelighet og viste mer fibrose og arrdannelse enn normale mus. Våre data tyder på at KCP kunne ha potensial til å bli et terapeutisk agent for fibrotisk nyresykdom hos mennesker . "
Resultatene fra studien ble publisert 27 mars av Nature Medicine på sin Advance Online Publication websiden.
Utviklingsmessig biologer som Dressler har studert Benmorfogenetiske proteiner i flere tiår, fordi de er så viktige for reguleringen av embryoutvikling hos pattedyr. Fil fra BMP er ikke så kjent for kliniske forskere, fordi bare en håndfull studier, gjennomført i løpet av de siste seks årene, har undersøkt effekten av fil fra BMP på nyresykdom. BMP7, spesielt, spiller en avgjørende rolle i nyresykdom og utvikling.
"Når BMP7 binder seg til type 1-reseptor på en nyre epiteliale celler, utløser det signaliserer proteiner som kalles Smads, som er inne i cellen, for å flytte til kjernen hvor de kan endre mønster eller graden av genaktivitet," Dressler forklarer. "I vår studie fant vi at KCP utskilles primært av rørformet epitelceller i nyrene. Når det festes til BMP7, det øker stabiliteten mellom BMP7 og cellens reseptor, som gir gener mer tid til å uttrykke proteiner epiteliale cellene trenger for å gjenopprette fra skade. "
Som mange betydelige vitenskapelige oppdagelser, oppdaget UM forskerne protein ved et uhell mens du søker et bibliotek av DNA-kloner som er involvert i embryonale nyre utvikling. "Vi var på utkikk etter DNA-sekvenser med cystein-rik domener, fordi vi visste at de var viktige i BMP signal undertrykkelse," Dressler sier. "Men som vi jobbet med KCP, innså vi at det ikke er en suppressor hele tatt."
I innledende studier, Dressler og hans forskerteam fant at cellene i kulturer som inneholder KCP viste tre til ti ganger respons på signaler fra BMP7 enn tilsvarende cellekulturer uten KCP.
For å bestemme effekten av KCP i forsøksdyr, skapte Dressler en stamme av knock-out mus som ikke var i stand til å produsere KCP protein, fordi de manglet den nødvendige genet. Da han avlet den muterte knock-out mus, ble han overrasket over å finne de var fruktbare, med en normal levetid og ingen åpenbare misdannelser.
"Bone morfogenetiske proteiner har en klar utviklingsmessig funksjon. Hvis du knock-out BMP7, stopp nyrene utvikle ca 14 dager etter befruktning," Dressler sier. "Men KCP ikke synes å påvirke embryonale utvikling på alle. Min tolkning er at dette proteinet kan være en stressrespons genet, som er aktiv i voksne."
Jingmei Lin, en UM graduate student og førsteforfatter av studien, brukte to forskjellige laboratorieprosedyrer designet for å produsere effekter av menneskelig nyre sykdom eller skade i forsøksdyr.
I den første prosedyren, Lin og Xu Cheng, en UM forskning knytte, bundet av ureter, eller kobler rør som fører fra en nyre til blæren, og samtidig la den andre nyre urørt. Som et resultat av denne prosedyren, mus utvikle en tilstand som kalles interstitiell fibrose eller arrdannelse, som ofte sees ved kronisk nyresykdom hos mennesker. Når Lin sammenlignet nyrer fra KCP knock-out mus og kontroll mus, fant hun signifikante forskjeller.