PCSK9基因 - 降胆固醇药物的新目标

小鼠缺乏一种关键蛋白参与胆固醇调节低密度脂蛋白或“坏”胆固醇水平比正常小鼠低50％以上，研究人员建议，抑制人类相同的蛋白质可能会导致新的降胆固醇药物。

在在发表的研究报告的国家科学院和网上提供的这一周，研究人员在得克萨斯大学西南医学中心删除PCSK9基因在小鼠。目前，在小鼠和人类的基因，使PCSK9蛋白，通常被锁存到低密度脂蛋白胆固醇在肝脏的受体摆脱。如果没有这种有辱人格的蛋白，老鼠更多的低密度脂蛋白受体，从而能够采取更多的低密度脂蛋白胆固醇，从他们的血液。

副教授，内科和分子遗传学研究的资深作者，霍顿博士说：“周杰伦”的低密度脂蛋白受体的表达，是人类降低低密度脂蛋白胆固醇在血液中的主要机制。 “这项研究表明，在小鼠中，删去PCSK9增加低密度脂蛋白受体的蛋白和低密度脂蛋白胆固醇显著降低。”

高LDL胆固醇是心脏疾病，心脏病发作和中风的主要危险因素，因为它有利于阻塞动脉壁斑块积聚。全球近25亿人的一类药物称为内推荐的健康水平降低胆固醇的他汀类药物。

平均而言，小鼠缺乏PCSK9基因，称为基因敲除小鼠，46毫克每分升血液中低密度脂蛋白胆固醇水平，而野生型小鼠水平约96毫克/升，相差52％。

霍顿博士的研究是由得克萨斯大学西南最近的另一项研究显示在PCSK9基因，阻止他们PCSK9蛋白质的正常水平，突变的人类低密度脂蛋白胆固醇水平低于40％的个人没有突变的结果是一致的。这项研究中，从近6000名参加达拉斯心脏研究收集的数据为基础，在二月发表在“自然遗传学。领导这项研究是由海伦霍布斯博士，达拉斯心脏研究和促进增长和发展的尤金麦克德莫特中心主任，和博士乔纳森科恩，内科副教授。

“人类突变降低胆固醇水平PCSK9，结合我们的研究结果在小鼠，表明PCSK9蛋白水平的变化显着影响血液中的胆固醇含量，抑制这种蛋白质的化合物，可用于治疗有用高胆固醇，霍顿博士说。“

霍顿博士和他的同事们也给了他们的基因敲除小鼠的他汀类药物，从而进一步增强了从他们的血液中的低密度脂蛋白胆固醇的间隙。研究结果表明，针对PCSK9的新药物可能能够在结合进一步降低低密度脂蛋白胆固醇水平的他汀类药物的行为。霍顿博士说基础上，阻断PC​​SK9的降胆固醇药物可能有效地对自己，以及提供个人无法采取他汀类药物的另一个选择。

他汀类药物增加称为SREBP - 2的蛋白质，激活创造更多的低密度脂蛋白受体的活动，但是，霍顿博士以前的研究发现，SREBP - 2也提高了PCSK9蛋白，从而降低这些受体的活动。

“我们看着这些相互竞争的影响，并认为，如果我们完全删除PCSK9组件，我们会得到进一步增加低密度脂蛋白受体，而这发生了什么事，”他说。

竞争系统可能已经进化，保持体内的胆固醇水平进行微调，以尽量减少大的波动，在正常细胞中的胆固醇含量，霍顿博士说。胆固醇过多或过少可能会损害或杀死细胞。他和他的同事们接下来将尝试确定，只是如何PCSK9蛋白质降低低密度脂蛋白受体。

霍顿博士说，目前的研究结果也很重要，因为许多研究人员认为可能有没有新的方法来利用的降低低密度脂蛋白胆固醇LDL受体途径。

“我们的研究，Hobbs博士和她的同事，进一步强调了低密度脂蛋白受体在胆固醇调节的重要性，霍顿博士说。”

得克萨斯大学西南医学中心的研究人员博士迈克尔布朗，分子遗传学与人类疾病研究中心的埃里克安德森和分子遗传学主席约瑟夫戈尔茨坦博士，主任，分享他们的低密度脂蛋白受体的发现在生理1985年诺贝尔医学奖。

得克萨斯大学西南其他研究人员参加在美国国家科学院院刊的研究，分子遗传学博士后研究员博士Shirya拉希德大卫柯蒂斯博士，博士后研究员手术;丽塔博士Garuti，来访的高级研究员;诺玛安德森，分子遗传学研究的高级研究员;博士。尤里Bashmakov，杨阿月球和何耀记，分子遗传学助理教授;博士和罗伯特E锤，生物化学教授。

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