白熱緑の中心を持つマウスは構造心臓病にかかわる分子の検索の最新の糸口をもたらしました。 ヴァンダービルト大学の医療センターの調査官はそれを呼出された単一蛋白質の作業を中心が心臓発作の有害な効果から保護するマウスの CaM キナーゼと妨げることを、見つけました。
性質の薬の 4 月問題で出版される調査結果はカムキナーゼ作業を妨げるように設計されている薬が構造心臓病および心筋の機能障害と患者を扱うために有用かもしれないことを提案します。
心臓病は米国に第 1 キラーに残ります。 その病気のほとんどは心臓発作に苦しむかまたは持っていた心筋の変更、肥大および膨張を含んで、他の理由で、マーク E. アンダーソン、 M.D.、 Ph.D を言った個人にあります。 現在の調査の Vanderbilt そして年長の調査官の心血管の薬のベティおよびジャックベイリー教授。
「構造心臓病の人々電気不安定な状態 - 不整脈 - がもとで突然停止しますおよびまた中心がポンプとしてきちんと作用しないので」はまたおよび薬理学仲間の医学部教授であるアンダーソンを言いました。
Colbran、 Ph.D。、ヴァンダービルト大学の医療センターの分子生理学及び生物物理学の助教授アンダーソンおよびロジャー J. は、中心の正常なリズムの電気安定性そして維持の下にあるシグナリングパスに於いての蛋白質カムキナーゼの役割を調査するために数年間協力してしまいました。 数年前に、それらは心臓肥大のマウスモデルでカムキナーゼ作業を妨げることが不整脈を抑制することを示しました。
同時に、他の実験室からの証拠は構造心臓病に於いてのカムキナーゼの役割が電気シグナリングネットワークを越えて行ったことを提案し始めました。 カムキナーゼ蛋白質は構造心臓病の患者そして動物で一貫して上がりました。 そして余分なカムキナーゼを作り出すために遺伝的に設計されたマウスラインは構造心臓病の説得力をこめてモデルを開発しました - 厚くなった、そして膨張した中心動物は突然停止しと、アンダーソンは言いました。
「私達はループを閉じることに興味がありました: 阻止のためのカムキナーゼを目標としたら、私達は患者で関連していたか」。構造心臓病の表現型を防ぎか、または減らしてもよい アンダーソンは頼みました。
既存のカムキナーゼ抑制剤の薬剤がいくつかの異なったターゲットに影響を与えるので、調査官はカムキナーゼ作業を妨げるのに遺伝のアプローチを使用するように選択しました。 キナーゼ蛋白質、または中心のセルのだけ、そして生れの後やっとキナーゼを、妨げなかった制御ペプチッドのペプチッド抑制剤を表現する Rong チャン、 M.D.、 Ph.D。、 Vanderbilt の研究助手の医学部教授、設計されたマウス。 チャンは緑の蛍光蛋白質にペプチッド抑制剤および設計されたマウスに中心を与える中心の表現を確認するために制御ペプチッドを緑の白熱リンクしました。
研究者は外科的に大きい心臓発作を作成し、中心がどのように答えたか調査しました。 制御ペプチッドを持つ非設計されたマウスそしてマウスでは、償うために厚くなった、 hypertrophied 中心は構造改造を - 存続の心筋経ましたそして膨張し、失敗しました。 カムキナーゼ抑制剤を表現しているマウスはよりよくやっていきました。 「遺伝カムキナーゼ阻止を用いるマウスそのような厳しい改造を経なかったし、彼らの心臓機能は大幅に改良されて残りました」はとアンダーソンは言いました。
非設計されたマウスへのカムキナーゼ抑制剤の薬剤の全身の管理は同じような効果をもたらしました。
調査官はそして隔離し、存続の心筋のセルを分離し、そして禁じられたカムキナーゼを持つマウスからのセルが禁じられたカムキナーゼなしでマウスからの心臓セルと - 遺伝か pharmacologic - より正常に見、非常に収縮および弛緩の応答を維持した方法で管理されたカルシウム比較したことが分りました。
「カムキナーゼの作業が共通の心臓病の 「は悪い」表現型の複数を作る十分であることを私達のデータ提案します: 細胞内カルシウムを管理する能力の膨張、機能障害および欠乏。 そしてカムキナーゼの禁止によって、維持でき、それらの機能の多数をより正常なレベルの方に移すため」とアンダーソンは言いました。
カムキナーゼ阻止を用いる心臓セルはベータ adrenergic 受容器、アドレナリンへの生理学的な 「戦うか逃げるか」の応答の部分を作動する薬剤のイソプロテレノールに答える完全な機能を保ちました。 見つけるこれは重要です、カムキナーゼが長い一定期間の間禁じられる時でさえ心筋は正常な生理学的な応答を保つことをアンダーソンは提案するように、言いました。
「構造心臓病と個人を扱う薬剤のための巨大な満たされなかった必要性があります」とアンダーソンは言いました。 「これらの患者の 2 又のある心配は心不全の原因となる不整脈および機械機能障害の原因となる電気不安定な状態です。 カムキナーゼ阻止は両方の心配をアドレス指定できます」。
アンダーソンは会社とカムキナーゼ抑制剤の薬剤を開発するために働いて、彼の実験室は現在何人かの新しい候補者をテストしています。
http://www.mc.vanderbilt.edu/