De Onderzoekers bij The Scripps Research Institute melden de resultaten van een recente studie die ingaat op waarom de verschillende weefsels in het menselijke lichaam in hun gevoeligheid aan „amyloid“ ziekten variëren, die de ziekte omvatten van Alzheimer en een cluster van kwalen familieamyloidoses riep.
Familieamyloidoses, waarop de onderzoekers hun studie concentreerden, worden veroorzaakt door diverse veranderingen aan een menselijke proteïne genoemd transthyretin (TTR). Deze veranderingen maken transthyretin onstabiel en vatbaar voor het misfolding van een normale, veilige structuur in gevaarlijke, kleverige degenen die glom samen en microscopische fibrillen vorm, die zich dan groeperen om grotere amyloid plaques te vormen die in randzenuwen, organen, en soms in het centrale zenuwstelsel deponeren.
Vreemd, veroorzaken sommige veranderingen TTR de fibrillen om het hart te richten, veroorzaken anderen de fibrillen om zich in het perifere zenuwstelsel te vormen, en nog veroorzaken anderen de fibrillen om zich in de darm of in de hersenen te vormen. In de recentste kwestie van de dagboekCel, beschrijft het Scripps onderzoeksteam de chemische en biologische basis voor deze weefselselectiviteit.
Het is niet alleen zegt de wetenschappers, dat bepaalde weefsels zoals de hersenen vatbaarder zijn voor de amyloid plaques omdat zij specifiek langs misfolded proteïnen TTR, maar eerder worden gericht omdat de cellen die proteïnen in deze weefsels afscheiden degenen zijn die de slechte proteïnen het meest efficiënt afscheiden.
„De Meeste destabiliseren varianten TTR neigen om binnen vatbare weefsels worden afgescheiden enkel zo zoals normale proteïnen TTR, alhoewel zij wezenlijk destabiliseren,“ zeggen efficiënt Onderzoek Scripps is Professor Jeffery W. Kelly, Ph.D., die het onderzoek met Onderzoek Scripps Professor William E. Balch leidde, Hoed Ph.D. de Professor van Lita Annenberg Hazen van Chemie, een lid van het Instituut Skaggs voor Chemische Biologie, en Ondervoorzitter van Academische Zaken bij The Scripps Research Institute.
De „capaciteit van de cel efficiënt te bevrijden misfolded proteïne verstrekt het slaan en de niet voorziene nieuwe mening van de verrichting van cellulaire afscheidingswegen,“ zegt Balch, die een professor in het Ministerie van het Onderzoek Scripps van de Biologie van de Cel en het Instituut voor Kinderjaren en Veronachtzaamde Ziekten is. „Deze resultaten stellen voor dat wij deze ziekten door kleine molecules kunnen kunnen verbeteren die fundamentele regels richten die het eiwit vouwen en secretorische wegfunctie leiden.“
Amyloidosis is Allen in Hoe de Proteïne Vouwt
Voor decennia, hebben de wetenschappers geweten dat de proteïnen de neiging tot vouwen in een bepaalde driedimensionele structuur hebben die op de bijzondere opeenvolging van aminozuren de lichaamskoorden samen wordt gebaseerd. De Wetenschappers hebben ook geweten dat de structuur van een proteïne voor de functie van de proteïne essentieel is, en dat een geopende proteïne niet kan functioneel zijn. In de laatste jaren, zijn zij ook meer en meer bewust van het gevaar van het eiwit misfolding en misassembly geworden.
Misfolding kan een proteïne van iets veranderen die in iets die aan misassembly naar voren gebogen is nuttig is, die het schadelijk maken--zelfs giftig. En zelfs aangezien een behoorlijk gevouwen proteïne voor volksgezondheid essentieel kan zijn, de proteïnen die zijn zijn de oorzaak van vele verschillende misfolding ziekten, zoals Parkinson, Huntington misfolded, en de amyloid hierboven vermelde ziekten.
Familie amyloid polyneuropathy (FAP), bijvoorbeeld, is een inzameling van meer dan 80 zeldzame amyloid ziekten die door van één proteïne van mutanttransthyretin misfolding (TTR) worden veroorzaakt, die de lever in de bloedsomloop afscheidt om schildklierhormoon en vitamine A te dragen. Normaal, geeft TTR in het bloed als actieve „tetramer“ die uit vier afzonderlijke exemplaren wordt samengesteld, of eiwitsubeenheden door, dat met elkaar in wisselwerking staan.
Deze tetramers, die normaal uit identieke eiwitsubeenheden wordt samengesteld, die uit twee verschillende genen zijn gekomen. Wanneer één van de genen een erfelijk tekort, hybride tetramers vorm heeft die uit mutant en normale subeenheden samengesteld zijn. De opneming van veranderde subeenheden maakt tetramer minder stabiel en veroorzaakt de vier subeenheden om gemakkelijker te scheiden. Zodra de subeenheden vrij, zij misfold zijn en in de staaf-als amyloid fibrillen opnieuw samenbrengen. Het proces van fibrilvorming veroorzaakt de ziekte FAP door het compromitteren van randzenuw en spierweefsel, hun functie te onderbreken en tot verdoofdheid, spierzwakheid te leiden, en--in geavanceerde gevallen--mislukking van het autonome zenuwstelsel, met inbegrip van het maagdarmkanaal. De huidige behandeling voor FAP is een levertransplantatie, die het mutantgen met een normaal exemplaar vervangt. Nochtans, wordt de kleine moleculetherapie die eerder door het laboratorium van de Hoed wordt ontwikkeld nu getest in placebo-gecontroleerde menselijke klinische proeven.
Een analoge ziekte riep familieamyloid cardiomyopathie (FAC), die door deposito van een paar varianten van TTR in het hart wordt veroorzaakt, tot hartdysfunctie en uiteindelijk congestiehartverlamming leidt. Ongeveer één miljoen Afrikaans-Amerikanen dragen het gen dat hen voor FAC ontvankelijk maakt. Een Andere amyloid ziekte die het hart, Seniele Systemische Amyloidosis beïnvloeden (SSA), treft een geschat 10 tot 15 percent van alle Amerikanen over de leeftijd van 80 en met deposito van wild type TTR geassocieerd.
Op Dezelfde Manier misfolded en misassembled amyloid de bètaproteïnen om een belangrijke speler in de ziekte van Alzheimer worden verondersteld te zijn, omdat zij in de fibrillen en de plaques kunnen accumuleren die autopsies in de hersenen van patiënten met de ziekte openbaar. Deze fibrillen en plaques en hun voorlopers worden betrokken bij neuronenverlies.
Sommige wetenschappers hebben geprobeerd om amyloid ziekten in het laboratorium te confronteren door drugs toe te dienen die worden ontworpen om de groei van fibrillen van te remmen misfolded staat. Nochtans, is dit vaak ondoeltreffend gebleken omdat de fibrilvorming sterk goed wordt gekeurd zodra aanvankelijk, de vormen van de „zaad“ fibril misfolded.
Een paar jaar geleden, ontwikkelden de Hoed en zijn collega's een nieuwe manier om mutantTTR proteïne te verhinderen amyloid fibrillen te vormen. In plaats van het verhinderen van abnormaal, misfolded eiwitsubeenheden van het conglomerating om plaques te vormen, konden zij hen verhinderen te worden misfolded en abnormaal in de eerste plaats.
Zij beheerden kleine molecules die aan de proteïnen TTR bonden en hen in hun natuurlijke tetrameric staat stabiliseerden. Dit hield de proteïnen die in hun juiste vorm worden gevouwen, die het maken harder voor de te scheiden subeenheden TTR, remmend de vorming van fibrillen--een benadering die belofte voor de behandeling van TTR aanbieden amyloidoses.
De Eiwit Uitvoer, Veranderingen, en Kwaliteitsbeheersing
Terwijl het werk die nieuwe therapeutische strategieën uitvoeren in het laboratorium van de Hoed is verdergegaan, hebben hij en zijn collega's ook basisvragen over de biologie van amyloid ziekten gesteld. In Het Bijzonder, zijn zij geinteresseerd in het ontdekken van welke controles het begin, de weefselselectiviteit en de vooruitgang van deze ziekten.
Om deze kwesties te onderzoeken, vestigden de Hoed en zijn collega's een samenwerking met Balch, die de machines van de celuitvoer een aantal jaren heeft bestudeerd.
Het Uitvoeren van proteïnen is één van de manieren dat de cellen in de diverse weefsels in het lichaam gespecialiseerde functies handhaven. De Voorbeelden van weefsel-specifieke eiwitafscheiding zijn rijk. De Cellen in de lever scheiden hoogst overvloedige serumproteïnen zoals coagulatiefactoren, albumine en TTR af. De Cellen in de huid scheiden ontstekingsproteïnen bij de plaats van een besnoeiing af om besmetting van bacteriën af te weren die door de besnoeiing binnengaan. De Cellen in de hersenen scheiden proteïnen af die bij het moduleren van neurotransmissie betrokken zijn. En de cellen in de darm scheiden proteïnen af die worden ontworpen om proteïnen te verteren.
De de uitvoermachines die deze afscheiding drijven worden binnen de cel op de ingewikkelde membraanoppervlakte van het celorganel gevestigd dat als het endoplasmic netwerk wordt bekend. Hier zal een ingewikkelde reeks gebeurtenissen die honderden verschillende moleculaire componenten impliceren samen proteïnen verzamelen de cel gaat uitvoeren door hen te vouwen en te verpakken in afwachting van het verschepen.
Zoals op veel ander gebied van biologie, werden de eiwit de uitvoermachines verondersteld om een rol te spelen in het verzekeren dat proteïnen die problematisch zijn--zoals die die naar voren gebogen zijn aan het misfolding--niet zal afgescheiden worden. Deze wegen worden voorzien om deze proteïnen te selecteren en te degraderen alvorens zij worden uitgevoerd.
De Wetenschappers hebben lang verondersteld dat dit proces aan de kwaliteitsbeheersing controles enigszins analoog was die op aan de lopende band in één of andere generische fabriek zouden kunnen bestaan. Een persoon in een witte laag onderzoekt elk pakket aangezien het onderaan de lijn gaat, het volgens een norm, en als om het even welk pakket beschadigd is vergelijkt, dan het beschadigde product verwerpt. Kwaliteitsbeheersing in eiwitafscheiding werd verondersteld om zo ook te functioneren: om het even welke proteïne die gunstig bij wild-typestabiliteit vergelijken niet overgaan=zou= geen kwaliteitsbeheersing en wordt gedegradeerd.
De Wetenschappers hebben lang verondersteld dat de thermodynamische stabiliteit zou bepalen of een proteïne zoals TTR of niet worden afgescheiden. De Thermodynamische stabiliteit is een aanwijzing van de inherente tendens van een proteïne om in één staat of een andere te zijn--gevouwen, geopend, of misfolded. Één manier om dit te bekijken is als u een bevolking van proteïnen die thermodynamisch hoogst stabiel zijn, dan hebt misschien 99 uit elke honderd correct zullen worden gevouwen. In een bevolking van minder thermodynamisch stabiele proteïnen, misschien slechts half behoorlijk zal gevouwen worden in de zelfde omstandigheden.
Vreemd, vonden de Hoed, Balch, en hun collega's dat de efficiency van eiwitafscheiding niet gecorreleerd met de thermodynamische stabiliteit van TTR is. Zij deden op cel-gebaseerde experimenten en bekeken de afscheiding van 32 varianten TTR, met inbegrip van 23 die eigenlijk met ziektepathologie in patiënten zijn geassocieerd.