Forscher am The Scripps Research Institute melden die Ergebnisse einer neuen Studie, die adressiert, warum verschiedene Gewebe im menschlichen Körper in ihre Anfälligkeit „zu den stârkeartigen“ Krankheiten schwanken, die Alzheimerkrankheit und einen Cluster des Unbehagens umfassen, das die Familien-amyloidoses genannt wird.
Die Familien-amyloidoses, auf denen die Forscher, die ihrer Studie fokussiert werden, durch verschiedene Veränderungen zu einem menschlichen Protein verursacht werden, riefen transthyretin (TTR). Diese Veränderungen machen transthyretin instabil und veranlagt für misfolding von einem normalen, sichere Zelle in gefährliches, die klebrige abgeben, die zusammen und bilden mikroskopische Fäserchen glom, die dann bündeln, um größere stârkeartige Plaketten zu bilden, die in den Zusatznerven, Organe, und manchmal im Zentralnervensystem.
Merkwürdig veranlassen irgendein TTR-Veränderungen die Fäserchen, das Innere anzuvisieren, veranlassen andere die Fäserchen, sich im Zusatznervensystem zu bilden, und noch veranlassen andere die Fäserchen, sich im Darm oder im Gehirn zu bilden. Im spätesten Punkt der Zapfen Zelle, beschreibt das Scripps-Forschungsteam die chemische und biologische Basis für diese Gewebeselektivität.
Sie ist nicht nur, sagt die Wissenschaftler, dass bestimmte Gewebe wie das Gehirn gegen die stârkeartigen Plaketten anfälliger sind, weil sie speziell durch misfolded TTR-Proteine anvisiert werden, aber eher, weil Zellen, die Proteine in diese Gewebe absondern, die sind, die die falschen Proteine am effizientsten absondern.
„Die Meisten entstabilisierten TTR-Varianten neigen, innerhalb der anfälligen Gewebe so effizient abgesondert zu werden gerade, wie normale TTR-Proteine, selbst wenn sie im Wesentlichen entstabilisiert werden,“ Scripps-Forschungs-Professor Jeffery W. Kelly, Ph.D., der die Forschung mit Scripps-Forschungs-Professor William E. Balch führte, Ph.D. Kelly ist der Lita Annenberg Hazen Professor von Chemie, ein Bauteil des Skaggs-Instituts für Chemische Biologie und Vizepräsident von Akademischen Angelegenheiten am The Scripps Research Institute sagt.
„Die Fähigkeit der Zelle, misfolded Protein effizient freizugeben liefert ein auffallendes und unvorhergesehene neue Ansicht der Operation der zellulären Absonderungsbahnen,“ sagt Balch, der ein Professor in der Abteilung Scripps-Forschung der Zellbiologie und im Institut für Kindheit und Vernachlässigte Krankheiten ist. „Diese Ergebnisse schlagen vor, dass wir möglicherweise in der Lage sind, diese Krankheiten durch kleine Moleküle zu korrigieren, die die grundlegenden Regeln anvisieren, die führen Proteinfaltung und ausscheidende Bahnfunktion.“
Aller Amyloidosis ist in, Wie das Protein sich Faltet
Für Jahrzehnte haben Wissenschaftler gewusst, dass Proteine die Neigung haben, sich in eine bestimmte dreidimensionale Zelle zu falten, die auf der bestimmten Reihenfolge von Aminosäuren basiert, die das Gehäuse zusammen aufreiht. Wissenschaftler haben auch gewusst, dass die Zelle eines Proteins ist wesentlich für die Proteinfunktion funktionell ist und dass ein aufgeklapptes Protein nicht möglicherweise. In den letzten Jahren sind sie auch sich der Gefahr von Proteinmisfolding und -falscher Montage in zunehmendem Maße bewusst worden.
Misfolding kann ein Protein von etwas ändern, das in etwas nützlich ist, das für falsche Montage anfällig ist und sie schädlich macht--sogar giftig. Und selbst als ein richtig gefaltetes Protein möglicherweise für menschliche Gesundheit wesentlich ist, sind Proteine, die misfolded, die Ursache vieler verschiedenen misfolding Krankheiten, wie Parkinson, Huntingtons und der stârkeartigen Krankheiten, die oben erwähnt werden.
Stârkeartige FamilienPolyneuropathie (FAP) zum Beispiel ist eine Sammlung von mehr als 80 seltenen stârkeartigen Krankheiten, die durch misfolding von einem Mutant transthyretin Protein (TTR) verursacht werden, dem die Leber in den Blutstrom absondert, um Schilddrüsenhormon und Vitamin A zu tragen. Normalerweise verteilt TTR im Blut als aktives „Tetramer“ gebildet von vier verschiedenen Exemplaren oder von den Protein-Untereinheiten, die auf einander einwirken.
Diese Tetramere, normalerweise bestanden aus identischen Protein-Untereinheiten, kommen von zwei verschiedenen Genen. Wenn eins der Gene einen vererblichen Defekt hat, bilden sich hybride Tetramere, die aus Mutanten und normalen Untereinheiten verfasst werden. Die Einbeziehung von veränderten Untereinheiten macht das Tetramer weniger stabil und verursacht die vier Untereinheiten zu sich trennen leicht. Sobald die Untereinheiten frei sind, misfold sie und stellen in die Gestänge ähnlichen stârkeartigen Fäserchen neu zusammen. Der Prozess der Fäserchenentstehung verursacht die Krankheit FAP, indem er Zusatznerven- und Muskelgewebe kompromittiert, ihre Funktion stört und zu Betäubung, Muskelschwäche führt und--in hoch entwickelten Fällen--Versagen des autonomen Nervensystems, einschließlich den Magen-Darm-Kanal. Die aktuelle Behandlung für FAP ist eine Lebertransplantation, die das Mutantgen durch ein normales Exemplar ersetzt. Jedoch werden die kleinen Molekültherapien, die vorher durch das Kelly-Labor entwickelt werden, jetzt in den Placebo-kontrollierten menschlichen klinischen Studien geprüft.
Eine analoge Krankheit rief stârkeartigen Familiencardiomyopathy (FAC), der durch Absetzung einiger Varianten von TTR im Inneren verursacht wird, führt zu Herzfunktionsstörung und schließlich congestive Herzversagen. Ungefähr eine Million Afroamerikaner tragen das Gen, das sie zu FAC vorbereitet. Eine Andere stârkeartige Krankheit, die das Innere, Senilen KörperAmyloidosis beeinflußt (SSA), betrübt ein geschätztes 10 bis 15 Prozent aller Amerikaner über dem Alter von 80 und bezieht sich auf Absetzung des wilden Baumusters TTR.
Ähnlich sind misfolded und misassembled stârkeartige Betaproteine wahrscheinlich ein bedeutender Spieler in der Alzheimerkrankheit, weil sie in die Fäserchen und in die Plaketten akkumulieren können, die Autopsien in den Gehirnen von Patienten mit der Krankheit aufdecken. Diese Fäserchen und Plaketten und ihre Vorläufer werden im neuronalen Verlust impliziert.
Einige Wissenschaftler haben versucht, stârkeartige Krankheiten im Labor zu konfrontieren, indem sie die Drogen verabreichten, die konstruiert werden, um das Wachstum von Fäserchen vom misfolded Zustand zu sperren. Jedoch hat dieses häufig unwirksames, weil Fäserchenentstehung stark einmal eine Initiale bevorzugt wird, misfolded „Startwert- für Zufallsgenerator“ Fäserchen sich bildet geprüft.
Vor einigen Jahren entwickelten Kelly und seine Kollegen eine neue Methode, zu verhindern, dass Protein des Mutanten TTR stârkeartige Fäserchen bildet. Anstatt, zu verhindern, das anormale, misfolded Protein-Untereinheiten conglomerating, zum von Plaketten zu bilden, waren sie in der Lage, zu verhindern, dass sie an erster Stelle misfolded und anormal werden.
Sie verabreichten kleine Moleküle, die zu den TTR-Proteinen springen und sie in ihrem natürlichen tetrameric Zustand stabilisierten. Dieses hielt die Proteine gefaltet in ihrer richtigen Form und machte ihn härter, damit die TTR-Untereinheiten sich trennen und die Entstehung von Fäserchen sperren--ein Angebotversprechen des Anfluges für die Behandlung von TTR-amyloidoses.
Protein Export, Veränderungen und Qualitätskontrolle
Während die Arbeit, die neue therapeutische Strategien ausübt, im Kelly-Labor fortgefahren ist, haben er und seine Kollegen auch grundlegende Fragen über die Biologie von stârkeartigen Krankheiten gestellt. Besonders sind sie interessiert, an, zu entdecken, welche Bediengeräte der Anfang, die Gewebeselektivität und die Weiterentwicklung dieser Krankheiten.
Um diese Punkte nachzuforschen, legten Kelly und seine Kollegen eine Zusammenarbeit mit Balch fest, der Zellexportmaschinerie für einige Jahre studiert hat.
Proteine Zu Exportieren ist eine der Methoden, denen Zellen in den verschiedenen Geweben im Gehäuse fachkundige Funktionen beibehalten. Beispiele der Gewebe-spezifischen Proteinabsonderung haben Überfluss. Zellen in der Leber sondern in hohem Grade reichliche Serumproteine wie Blutgerinnungsfaktoren, Albumin und TTR ab. Zellen in der Haut sondern entzündliche Proteine an der Site eines Schnittes ab, um Infektion von den Bakterien abzuwehren, die durch den Schnitt hereinkommen. Zellen im Gehirn sondern Proteine ab, die in Modulationsneurotransmission miteinbezogen werden. Und Zellen im Darm sondern die Proteine ab, die konstruiert werden, um Proteine zu verdauen.
Die Exportmaschinerie, die diese Absonderung treibt, ist innerhalb der Zelle auf der gewundenen Membranoberfläche des Zellorganells, das als der Endoplasmanetzmagen bekannt ist. Hier erfasst eine schwierige Reihe Ereignisse, die Hunderte von den verschiedenen molekularen Bauteilen mit einbeziehen, zusammen Proteine, welche die Zelle exportieren wird, indem sie sie in Erwartung des Verschiffens faltet und verpackt.
Wie in vielen anderen Bereichen der Biologie, wurde die Proteinexportmaschinerie gedacht, um eine Rolle bei der dieser Versicherung zu spielen Proteine, die problematisch sind--wie die, die für misfolding anfällig sind--wird nicht abgesondert. Diese Bahnen werden vorgestellt, um diese Proteine auszuwählen und zu vermindern, bevor sie exportiert werden.
Wissenschaftler haben lang angenommen, dass dieser Prozess den Qualitätskontrollprüfungen ein wenig analog war, die möglicherweise von einem Fließband in irgendeiner generischer Fabrik existierten. Eine Person in einem weißen Mantel prüft jedes Paket, während es bis zum Ende geht, vergleicht es mit einem Standard und wenn irgendein Paket geschädigt wird, dann aussondert das schädigende Produkt. Qualitätskontrolle in der Proteinabsonderung wurde gedacht, um ähnlich zu arbeiten: kein Protein, das vorteilhaft nicht mit wild-artiger Stabilität vergleicht, würde nicht Qualitätskontrolle führen und würde vermindert.
Wissenschaftler haben lang angenommen, dass thermodynamische Stabilität bestimmen würde, ob ein Protein wie TTR oder nicht abgesondert würde. Thermodynamische Stabilität ist eine Anzeige über die inhärente Tendenz eines Proteins, in einem Zustand oder in anderen zu sein--gefaltet, aufgeklappt oder misfolded. Eine Möglichkeit, dieses zu betrachten ist, wenn Sie eine Bevölkerung von Proteinen haben, die thermodynamisch in hohem Grade stabil sind, dann möglicherweise werden 99 aus jedem hundert heraus richtig gefaltet. In einer Bevölkerung von weniger thermodynamisch stabilen Proteinen, möglicherweise nur halb wird richtig unter den gleichen Bedingungen gefaltet.
Merkwürdig fanden Kelly, Balch und ihre Kollegen, dass die Leistungsfähigkeit der Proteinabsonderung nicht mit der thermodynamischen Stabilität von TTR aufeinander bezogen wird. Sie taten Experimente auf Zellenbasis und betrachteten die Absonderung von 32 TTR-Varianten, einschließlich 23, die wirklich sich auf Krankheitspathologien bei Patienten bezogen haben.