I Ricercatori al The Scripps Research Institute stanno riferendo i risultati di uno studio recente che indirizza perché i tessuti differenti nel corpo umano variano nella loro predisposizione alle malattie “dell'amiloide„, che comprendono il Morbo di Alzheimer e un cluster dei disturbi chiamati le amiloidosi familiari.
Le amiloidosi familiari, su cui i ricercatori messi a fuoco il loro studio, sono causati dalle varie mutazioni ad una proteina umana hanno chiamato il transthyretin (TTR). Queste mutazioni rendono il transthyretin instabile e propenso a misfolding da un normale, struttura sicura in pericoloso, quelle appiccicose che glom insieme e formino le fibrille microscopiche, che poi ragruppano per formare le più grandi placche dell'amiloide che depositano in nervi periferici, organi ed a volte nel sistema nervoso centrale.
Sconosciuto, mutazioni di qualche TTR inducono le fibrille a mirare al cuore, altre inducono le fibrille a formarsi nel sistema nervoso periferico ed ancora altre inducono le fibrille a formarsi nell'intestino o nel cervello. Nell'ultima emissione della Cella del giornale, il gruppo di ricerca Di Scripps sta descrivendo la base chimica e biologica per questa selettività del tessuto.
È non solo, dice gli scienziati, che determinati tessuti come il cervello sono più suscettibili delle placche dell'amiloide perché specificamente sono mirati a dalle proteine misfolded di TTR, ma piuttosto perché le celle che secernono le proteine in questi tessuti sono quelle che secernano il più efficientemente le cattive proteine.
“La Maggior Parte delle varianti destabilizzate di TTR tendono ad essere secernute altrettanto efficientemente all'interno dei tessuti suscettibili quanto le proteine normali di TTR, anche se sono destabilizzate sostanzialmente,„ dice il Professor Jeffery W. Kelly, il Ph.D., che della Ricerca di Scripps piombo la ricerca con il Professor William E. Balch della Ricerca di Scripps, Ph.D. Kelly è il Professor di Lita Annenberg Hazen di Chimica, un membro Dell'Istituto di Skaggs per Biologia Chimica e Vicepresidente degli Affari Accademici al The Scripps Research Institute.
“La capacità della cella di rilasciare efficientemente la proteina misfolded fornisce un notevole e nuova visualizzazione imprevista dell'operazione delle vie cellulari di secrezione,„ dice Balch, che è il professor nel Dipartimento della Ricerca di Scripps di Biologia Cellulare e nell'Istituto per l'Infanzia e le Malattie Trascurate. “Questi risultati indicano che possiamo potere correggere queste malattie dalle piccole molecole che mirano alle norme fondamentali che guidano la folding proteico e la funzione secretiva di via.„
L'Amiloidosi è Tutta in Come la Proteina Profilatura
Per le decadi, gli scienziati hanno saputo che le proteine hanno la tendenza ad profilatura in una struttura tridimensionale particolare basata sulla sequenza particolare degli amminoacidi che l'organismo mette insieme insieme. Gli Scienziati egualmente hanno saputo che la struttura di una proteina è essenziale per la funzione della proteina e che una proteina spiegata non può essere funzionale. Durante gli ultimi anni, egualmente hanno diventare sempre più coscienti del pericolo misfolding e del cattivo montaggio della proteina.
Misfolding può cambiare una proteina da qualcosa che sia utile in qualcosa che sia a cattivo montaggio incline, rendendolo nocivo--anche tossico. E proprio mentre una proteina correttamente profilatura può essere essenziale per le sanità, le proteine che misfolded sono la causa di molte malattie misfolding differenti, quali Parkinson, Huntington e le malattie dell'amiloide dette precedentemente.
La polineuropatia Familiare dell'amiloide (FAP), per esempio, è una collezione di più di 80 malattie rare dell'amiloide causate dal misfolding di una proteina mutante (TTR) di transthyretin, che il fegato secerne nella circolazione sanguigna per portare l'ormone tiroideo e la vitamina A. Normalmente, TTR circola nel sangue come “tetramero„ attivo composto di quattro copie separate, o negli sottounità della proteina, che interagiscono a vicenda.
Questi tetrameri, composti normalmente di sottounità identici della proteina, vengono da due geni differenti. Quando uno dei geni ha un difetto ereditabile, i tetrameri ibridi si formano che sono composti di sottounità mutanti e normali. L'inclusione degli sottounità mutati rende il tetramero meno stabile e causa i quattro sottounità a più facilmente dissocia. Una Volta Che gli sottounità sono liberi, misfold e riuniscono nelle fibrille bastoncine bastoncino dell'amiloide. Il trattamento di formazione della fibrilla causa la malattia FAP compromettendo il tessuto periferico del muscolo e del nervo, interrompendo la loro funzione e piombo all'intorpidimento, la debolezza di muscolo e--nei casi avanzati--errore del sistema nervoso autonomo, compreso il tratto gastrointestinale. Il trattamento corrente per FAP è un trapianto del fegato, che sostituisce il gene mutante con una copia normale. Tuttavia, le piccole terapie della molecola sviluppate precedentemente dal laboratorio di Kelly ora stanno provande ai nei test clinici umani controllati a placebo.
Una malattia analoga ha chiamato la cardiomiopatia familiare dell'amiloide (FAC), che è causata tramite il deposito di alcune varianti di TTR nel cuore, piombo a disfunzione cardiaca e ad infarto infine congestivo. Circa un milione di Afroamericani portano il gene che li predispone a FAC. Un'Altra malattia dell'amiloide che pregiudica il cuore, Amiloidosi Sistematica Senile (SSA), affligge i 10 - 15 per cento stimato di tutti gli Americani sopra l'età di 80 ed è associata con il deposito di tipo selvaggio TTR.
Similmente, beta le proteine misfolded e misassembled dell'amiloide sono probabilmente un giocatore importante nel Morbo di Alzheimer, perché possono accumularsi nelle fibrille e nelle placche che le autopsie rivelano nei cervelli dei pazienti con la malattia. Queste fibrille e placche ed i loro precursori sono implicati nella perdita di un neurone.
Alcuni scienziati hanno provato a confrontare le malattie dell'amiloide in laboratorio amministrando le droghe destinate per inibire la crescita delle fibrille dallo stato misfolded. Tuttavia, questo ha provato spesso inefficace perché la formazione della fibrilla è favorita forte una volta un'iniziale, fibrilla misfolded “del seme„ si forma.
Alcuni anni fa, Kelly ed i suoi colleghi hanno sviluppato un nuovo modo impedire la proteina mutante di TTR la formazione delle fibrille dell'amiloide. Invece di impedire l'anormale, misfolded sottounità della proteina conglomerating per formare le placche, potevano impedirle diventare misfolded ed anormali in primo luogo.
Hanno amministrato le piccole molecole che limitano alle proteine di TTR e le hanno stabilizzate nel loro stato tetrameric naturale. Ciò ha tenuto le proteine profilatura nel loro modulo adeguato, rendente lo più duro affinchè gli sottounità di TTR dissoci, inibendo la formazione di fibrille--una promessa d'offerta di approccio per il trattamento delle amiloidosi di TTR.
Esportazione, Mutazioni e Controllo di qualità della Proteina
Mentre il lavoro che persegue le nuove strategie terapeutiche è continuato nel laboratorio di Kelly, lui ed i suoi colleghi egualmente stanno facendo le domande di base riguardo alla biologia delle malattie dell'amiloide. Specialmente, sono interessati nella scoperta che comandi l'inizio, la selettività del tessuto e la progressione di queste malattie.
Per studiare queste emissioni, Kelly ed i suoi colleghi hanno stabilito una collaborazione con Balch, che ha studiato il macchinario dell'esportazione delle cellule per una serie di anni.
L'Esportazione delle proteine è uno dei modi che le celle nei vari tessuti nell'organismo mantengono le funzioni specializzate. Gli Esempi della secrezione tessuto-specifica della proteina abbondano. Le Celle nel fegato secernono le proteine del siero altamente abbondanti quali i fattori di coagulazione, l'albumina e TTR. Le Celle nell'interfaccia secernono le proteine infiammatorie al sito di un taglio per evitare l'infezione dai batteri che entrano attraverso il taglio. Le Celle nel cervello secernono le proteine che sono comprese nella neurotrasmissione di modulazione. E le celle nell'intestino secernono le proteine destinate per digerire le proteine.
Il macchinario dell'esportazione che determina questa secrezione è situato dentro la cella sulla superficie complicata della membrana dell'organello delle cellule conosciuto come il reticolo endoplasmatico. Qui una serie complicata di eventi che comprendono le centinaia di componenti molecolari differenti riunirà insieme le proteine che la cella sta andando esportare profilatura ed imballando in attesa di trasporto.
Come in molte altre aree di biologia, il macchinario dell'esportazione della proteina è stato pensato per svolgere un ruolo nell'assicurazione quella proteine che sono problematiche--come quelli che sono a misfolding incline--non sarà secernuto. Queste vie sono prevedute per selezionare e degradare queste proteine prima che siano esportate.
Gli Scienziati lungamente hanno supposto che questo trattamento era in qualche modo analogo agli assegni di controllo di qualità che potrebbero esistere su un a catena di montaggio in una certa fabbrica generica. Una persona nelle camice esamina ogni pacchetto mentre scende la riga, la confronta ad uno standard e se qualunque pacchetto è danneggiato, quindi elimina il prodotto nocivo. Il Controllo di qualità nella secrezione della proteina è stato pensato per funzionare similmente: alcuna proteina che non confronta favorevole alla stabilità selvaggio tipa non passerebbe il controllo di qualità e sarebbe degradata.
Gli Scienziati lungamente hanno supposto che la stabilità termodinamica determinerebbe se una proteina come TTR sarebbe secernuta oppure no. La stabilità Termodinamica è un'indicazione della tendenza inerente di una proteina ad essere in uno stato o in un altro--profilatura, spiegato, o misfolded. Un modo esaminare questo è se avete una popolazione delle proteine che sono thermodinamicamente altamente stabili, quindi forse 99 su ogni cento profilatura correttamente. In una popolazione meno thermodinamicamente delle proteine stabili, forse soltanto a metà profilatura correttamente nelle stesse circostanze.
Sconosciuto, Kelly, Balch ed i loro colleghi hanno trovato che il risparmio di temi della secrezione della proteina non è correlato con la stabilità termodinamica di TTR. Hanno fatto agli gli esperimenti basati a cella ed hanno esaminato la secrezione di 32 varianti di TTR, compreso 23 che realmente sono state associate con le patologie di malattia in pazienti.