Scripps の研究所の研究者は人体の異なったティッシュが家族性の amyloidoses と呼出される疾患のアルツハイマー病そしてクラスタを含んでいる 「アミロイド」の病気への耐障害性でなぜ変わるかアドレス指定する最近の調査の結果を報告しています。
彼らの調査集中する研究者が人間蛋白質にさまざまな突然変異によって引き起こされる家族性の amyloidoses は、 transthyretin を呼出しました (TTR)。 これらの突然変異は危ないに transthyretin を不安定、安全な構造正常のからの misfolding に走りがち、形作る周辺神経で、器官し、沈殿する、時々中枢神経系でより大きいアミロイドのプラクを形作るために群がる、顕微鏡の原繊維を一緒につかむ粘着性がある物。
奇妙に、 TTR の突然変異により原繊維は中心を目標とします他により原繊維は末梢神経系で形作りますまだ他により原繊維は腸または頭脳で形作ります。 ジャーナルセルの最新の問題では、 Scripps の調査チームはこのティッシュの選択率のための化学および生物的基礎を記述しています。
それはこれらのティッシュに蛋白質を分泌するセルが悪い蛋白質を最も効率的に分泌する物であるので misfolded TTR 蛋白質によってとりわけ目標とされるが、むしろので頭脳のようなある特定のティッシュがアミロイドのプラクにより敏感であること、言います科学者をありますただ。
「不安定にされた TTR の等価異形暗号のほとんどは大幅に不安定にされるのに、正常な TTR 蛋白質が」 Scripps の研究教授を。、 Ph.D 言う Jeffery W. ケリー、 Scripps の研究教授とのウィリアム E. Balch 研究を導いた Ph.D 敏感なティッシュの内で同じように効率的に分泌しがちです。 ケリーは Scripps の研究所に化学の Lita Annenberg Hazen 教授、化学生物学のための Skaggs の協会のメンバー、および学術の出来事の副大統領です。
効率的に misfolded 蛋白質を解放する 「セルの機能顕著の提供し、細胞分泌のパスの操作の予期しなく新しい概観」、は Scripps の研究の細胞生物学の部および幼年期および無視された病気のための協会の教授である Balch を言います。 「私達がフォールディングおよび分泌のパス機能を導く基本的な規則を」。は目標とする小さい分子によってこれらの病気を訂正できるかもしれないことをこれらの結果提案します
アミロイドーシスは蛋白質がどのようにの折るかすべてあります
長年に渡って、科学者は蛋白質にボディが一緒にひもでつなぐアミノ酸の特定シーケンスに基づいて特定の三次元構造に折る傾向があることがわかっていました。 科学者はまた蛋白質の構造が蛋白質の機能のために必要であることも、そして開かれた蛋白質が機能ではないかもしれないことがわかっていました。 ここ数年間では、彼らはまた蛋白質の misfolding および組立間違いの危険にますます気づきました。
Misfolding は組立間違いに傾向がある何かに有用である何かから蛋白質を変更できま、それを有害にさせます--有毒。 そしてきちんと折られた蛋白質が人間の健康のために必要かもしれない一方で misfolded 蛋白質はパーキンソン、ハンティントンおよび上記されるアミロイドの病気のような多くの異なった misfolding 病気の原因、です。
例えば家族性のアミロイドの (FAP)多発性神経痛は甲状腺ホルモンおよびビタミン A を運ぶためにレバーが血流に分泌する 1 つの突然変異体の transthyretin 蛋白質の (TTR) misfolding によって引き起こされる 80 以上のまれなアミロイドの病気のコレクションです。 通常、 TTR は血で実行中の 「四量体」が 4 枚の別々のコピーより構成した、または互いに相互に作用している蛋白質の亜単位循環しますように。
普通同一の蛋白質の亜単位で構成されるこれらの四量体は、 2 つの遺伝子から来ます。 遺伝子の 1 つに遺伝性の欠陥があるとき、突然変異体および正常な亜単位で構成されるハイブリッド四量体は形作ります。 変異する亜単位の包含は四量体をより少なく安定したようにし、 4 つの亜単位をにより容易に分離します引き起こします。 亜単位が自由なら、棒そっくりのアミロイドの原繊維に misfold、再構成します。 原繊維の形成のプロセスにより周辺神経および筋肉ティッシュを妥協し、機能を破壊し、そして、筋肉弱さしびれへ導くことによって病気 FAP を、引き起こします--高度のケース--消化器を含む自律神経システムの障害。 FAP のための現在の処置は正常なコピーと突然変異した遺伝子を取り替えるレバー移植です。 ただし、ケリーの実験室によって前に開発される小さい分子療法は偽薬制御の人間臨床試験で今テストされています。
類似した病気は心臓機能障害および最終的に (FAC)鬱血性心不全に中心で TTR の少数の等価異形暗号の沈殿によって引き起こされる家族性のアミロイドの心筋症を導きます呼出しました。 約百万人のアフリカ系アメリカ人は FAC にそれらをし向ける遺伝子を運びます。 中心、老年性の全身のアミロイドーシスに影響を与える別のアミロイドの病気は (SSA) 80 の年齢にわたるすべてのアメリカ人の推定 10% から 15% 苦しませ、野生のタイプ TTR の沈殿と関連付けられます。
同様に、 misfolded、 misassembled アミロイドベータ蛋白質はアルツハイマー病の死体解剖が病気の患者の頭脳で明らかにするプラクおよび原繊維に集まってもいいので主要なプレーヤーであると考えられます。 これらの原繊維およびプラクおよび前駆物質は神経の損失で関係します。
何人かの科学者は misfolded 州から原繊維の成長を禁じるように設計されている薬剤の管理によって実験室のアミロイドの病気に直面することを試みました。 ただし、これは頻繁に原繊維のずっと形成が強く頭文字を一度支持されるので非効果的、 misfolded 「シード」の原繊維形作ります証明しています。
数年前に、ケリーおよび彼の同僚は突然変異体 TTR 蛋白質がアミロイドの原繊維を形作ることを防ぐ新しい方法を開発しました。 異常の、亜単位蛋白質の misfolded プラクを形作る conglomerating ことを防ぐかわりに防げたことを初めに misfolded、異常になることを。
彼らは TTR 蛋白質に区切、自然な tetrameric 状態のそれらを安定させた小さい分子を管理しました。 これはそれを困難にする適切な形式で蛋白質を折っておきま、 TTR の亜単位が分離することができるように原繊維の形成を禁じます--TTR の amyloidoses の処置のためのアプローチの提供の約束。
蛋白質のエクスポート、突然変異および品質管理
新しい治療上の作戦を追求する作業がケリーの実験室で続く間、彼および彼の同僚はまたアミロイドのずっと病気の生物学について基本的な質問をしています。 特に、それらはどんな制御これらの病気かの手始め、ティッシュの選択率および進行検出に興味があります。
これらの問題を調査するためには、ケリーおよび彼の同僚はセルエクスポートの機械装置を数年間調査してしまった Balch との共同を確立しました。
蛋白質をエクスポートすることはボディのさまざまなティッシュのセルが専門にされた機能を維持する方法の 1 つです。 ティッシュ特定の蛋白質の分泌の例は富みます。 レバーのセルは凝固要因、アルブミンおよび TTR のような非常に豊富な血清蛋白質を分泌します。 皮のセルは切口のサイトで切口を通って入っている細菌からの伝染を避けるために炎症性蛋白質を分泌します。 頭脳のセルは調整の neurotransmission にかかわる蛋白質を分泌します。 そして腸のセルは蛋白質を消化するように設計されている蛋白質を分泌します。
この分泌を運転するエクスポートの機械装置は小胞体として知られているセル細胞器官の複雑な膜の表面にセルの中にあります。 ここに何百もの異なった分子コンポーネントを含む複雑な一連のイベントはセルが出荷を予想してそれらを折り、包むことによってエクスポートする行っている蛋白質を一緒に集めます。
生物学の他の多くの地域でようにその保証の役割を担うと、蛋白質のエクスポートの機械装置は問題となる蛋白質考えられました--misfolding に傾向があるそれらのような--分泌されません。 これらのパスはエクスポートされる前にこれらの蛋白質を選び、低下させるために想像されます。
科学者は長くこのプロセスが一般的な工場の流れ作業にあるかもしれない品質管理の小切手に幾分類似していたと仮定してしまいました。 白いコートの人は標準とラインをたどって行くと同時に各パッケージを、比較しそれを、どのパッケージでも損なわれれば、廃棄します傷つけられた製品を検査します。 蛋白質の分泌の品質管理は同様に作用すると考えられました: 野生タイプの安定性と好意的に比較しないどの蛋白質でも品質管理を渡さなかったし、低下します。
科学者は長く TTR のような蛋白質が分泌するかどうか熱力学の安定性が定めると仮定してしまいました。 熱力学の安定性は 1 つの州または別のものにある蛋白質の固有の傾向の徴候です--折られるか、開かれるか、または misfolded。 これを見る 1 つの方法は熱力学的に非常に安定している蛋白質の人口があればです、あらゆる百からの多分 99 は正しく折られます。 より少なく熱力学的に安定した蛋白質の人口では、半分多分だけきちんと同じ条件の下で折られます。
蛋白質の分泌の効率が TTR の熱力学の安定性に関連しないことが奇妙に、ケリー、 Balch および彼らの同僚は分りました。 それらは細胞に基づく実験をし、患者の病気の病理学と実際に関連付けられた 23 を含む 32 の TTR の等価異形暗号の分泌を、見ました。
この 23 の蛋白質に従ってそれらを misfolding に傾向があるようにする、 1 つはこれらの固有の不安定な状態がそれらを正常な TTR 蛋白質よりセルの品質管理のメカニズムによって劣化に傾向があるようにするかもしれませんと期待するかもしれませんアミノ酸の取り替えがあり。 ただし、セルによって低下した突然変異体はすべてではなかったです。