Badacze przy the scripps research institute donoszą rezultaty niedawna nauka która adresuje dlaczego różne tkanki w ciele ludzkim zmieniają w ich podatności "skrobiowate" choroby które zawierają chorobę alzhaimera i grono dolegliwość dzwonić rodzinni amyloidoses.,
Rodzinni amyloidoses, dzwonili transthyretin (TTR). na których powodują różnorodnymi mutacjami ludzka proteina badacze skupiający się ich nauka, Te mutacje odpłacają się transthyretin niestały i usposobiony misfolding od normalna w niebezpiecznego, bezpieczna struktura, kleiści ones które glom wpólnie i tworzą mikroskopijnych fibrils, które wtedy gromadzą się tworzyć wielkie skrobiowate plakiety które deponują w peryferyjnych nerwach, organy, i czasem w środkowym układzie nerwowym.
Dziwnie, niektóre TTR mutacje powodują fibrils celować serce, inny powodują fibrils tworzyć w peryferyjnym układzie nerwowym, i wciąż powodują fibrils tworzyć w żyłce lub w mózg inny. W opóźnionym zagadnieniu czasopismo komórka Scripps zespół badaniowy opisuje chemiczną i biologiczną podstawę dla ten tkankowej selektywności.
Ja jest nie tylko, mówi naukowów, że pewne tkanki jak mózg są podatne skrobiowate plakiety ponieważ specyficznie celują misfolded TTR proteinami, ale raczej ponieważ komórki które secrete proteiny w te tkanki są ones które secrete złe proteiny wydajnie.
Najwięcej destabilizujący TTR warianty miewają skłonność być wydzielony wśród podatnych tkanek właśnie równie wydajnie jak normalne TTR proteiny" mówją Scripps Badawczego profesora Jeffery W. Kelly, Ph.D który prowadził badanie z Scripps badania profesorem William E. Balch., Ph.D. ", nawet jeśli znacznie destabilizują," Kelly jest Lita Annenberg Hazen profesorem chemia, członkiem Skaggs instytut dla Chemicznej biologii i rozpustą, - prezydent Akademickie sprawy przy the scripps research institute.
"zdolność wydajnie uwalniać misfolded proteinę komórka zapewnia krzesanie i niespodziewany nowy widok operacja komórkowe sekrecj drogi przemian," mówi Balch który jest profesorem w Scripps badania dziale komórki biologia i instytucie dla dzieciństwa i Zaniedbanych chorob., "Te rezultaty sugerują że możemy być sprawnie korygować te choroby małymi molekułami które celują fundamentalnych reguł wytycznego proteinowego falcowanie i wydzielniczą drogi przemian funkcję."
Amyloidosis jest Wszystko w Jak proteina Składa
Dla dekad, naukowowie znali że proteiny skłonność fałd w szczególną trójwymiarową strukturę opierającą się na szczególnej sekwenci amino kwasy ciało zawiązuje wpólnie. Naukowowie także znali że, że struktura proteina jest istotna dla proteiny funkci, i wyjawiona proteina no może być czynnościowa. W ostatnie kilka lat, także zostać rosnąco świadomymi niebezpieczeństwo proteinowy misfolding i misassembly.
Misfolding może zmieniać proteinę od coś który jest pożytecznie w coś który jest skory misassembly, robić mu szkodliwy--parzysty, równy substancja toksyczna. I wyrównują, proteiny które misfolded są przyczyną wiele różne misfolding choroby tak jak Parkinson, Huntington i skrobiowate choroby wspominać above. gdy stosownie fałdowa proteina może być istotna dla zdrowie ludzkie
Rodzinny skrobiowaty polyneuropathy (FAP), na przykład, jest kolekcją więcej niż 80 rzadkich skrobiowatych chorob powodować misfolding jeden mutanta transthyretin (TTR) proteina która nieść tarczycowego hormon A i witaminę secretes w bloodstream wątróbka. Normalnie, TTR rozprowadzają w krwi lub proteinowych subunits które oddziałają wzajemnie z each inny., gdy aktywny "tetramer" zrobił up cztery oddzielnej kopii,
Te tetramers, normalnie komponujący identyczni proteinowi subunits, przychodzą od dwa różnych genów. Gdy jeden geny heritable defekt, hybrydowi tetramers które komponują mutanta i normalna subunits. tworzą Włączenie mutujący subunits robi tetramer mniej stajenki i powoduje cztery subunits łatwo oddziela. Jak tylko subunits są bezpłatni, misfold i przemontowywają w jak skrobiowaci fibrils. Proces fibril formacja powoduje chorobę FAP kompromisową peryferyjną nerwu, mięśnia tkanką i, ścierpnięcie, mięsień słabość, i niszczy ich funkcję i prowadzi--w postępowych skrzynkach--niepowodzenie autonomic układ nerwowy wliczając gastrointestinal obszaru. Aktualny traktowanie dla FAP jest wątrobowym przeszczepem który zamienia mutanta gen z normalna kopią., Jakkolwiek, małe molekuł terapie rozwijać poprzednio Kelly laboratorium teraz one badają w kontrolować ludzkich próbach klinicznych.
Analogiczna choroba dzwonił rodzinnego skrobiowatego cardiomyopathy (FAC) prowadzi sercowy dysfunkcja i ostatecznie congestive niewydolność serca., który powoduje świadkowaniem w sercu few warianty TTR, Wokoło milion afroamerykan niosą gen który predysponuje one FAC. Inna skrobiowata choroba wpływa kierowego, Starczego Systemowego Amyloidosis (SSA), nęka kogoś i kojarzy z świadkowaniem dziki typ TTR obliczonego 10, 15 procentów wszystkie amerykanie nad wiekiem 80.
Podobnie, misfolded i misassembled skrobiowate bete proteiny myśleć być ważnym graczem w chorobie alzhaimera, ponieważ mogą akumulować w plakiety i fibrils które wyjawiają w mózg pacjenci z chorobą autopsja. Te plakiety, fibrils i ich prekursory i wplątują w neuronal stracie.
Niektóre naukowowie próbowali stawać twarzą w twarz skrobiowate choroby w laboratorium zarządzać leki projektujących hamować przyrosta fibrils od misfolded stanu. Jakkolwiek, to często udowadniał nieskuteczny, misfolded "nasieniodajny" fibril tworzy. ponieważ fibril formaci silnie wyróżniać once inicjał
Few rok temu, Kelly i jego koledzy rozwijaliśmy nowego sposób zapobiegać mutanta TTR proteinę od tworzyć skrobiowatych fibrils. Zamiast zapobiegać anormalnego od conglomerating tworzyć plakiety, misfolded proteinowi subunits, byli sprawnie zapobiegać one od zostać misfolded i anormalni w pierwszy miejscu.
Zarządzali małe molekuły które odskakują TTR proteiny i stabilizują one w ich naturalnym tetrameric stanie. To utrzymywał proteiny składa w ich właściwej formie, robi mię ciężki dla TTR subunits oddzielać, hamujący formację fibrils--podejście ofiary obietnica dla traktowania TTR amyloidoses.
Proteiny eksport, mutacje i kontrola jakości,
Podczas gdy praca dąży nowe lecznicze strategie kontynuował w Kelly laboratorium, on i jego koledzy także pytaliśmy podstawowych pytania o biologii skrobiowate choroby. Szczególnie, są zainteresowani w odkrywać co kontroluje początek, tkankową selektywność i progresję te choroby.
Prowadzić dochodzenie te zagadnienia ustanawialiśmy współpracę z Balch który studiował komórka eksporta maszynerię dla liczby rok., Kelly i jego koledzy,
Eksportować proteiny jest jeden sposoby który utrzymują specjalizować się funkcje komórki w różnorodnych tkankach w ciele. Przykłady specyfik proteinowa sekrecja obfitują. Komórki w wątróbce secrete wysoce obfite serum proteiny tak jak koagulacja czynniki, albumina i TTR. Komórki w skórze secrete podżegające proteiny przy miejscem cięcie odganiać daleko infekcję od bakterii wchodzić do przez cięcia. Komórki w mózg secrete proteiny które wymagają w modulować neurotransmission. I komórki w żyłce secrete proteiny projektować przetrawiać proteiny.
Eksportowa maszyneria która jedzie ten sekrecję lokalizuje wśrodku komórki na zawiłej błony powierzchni komórki organelle znać jako endoplasmic reticulum. Tutaj zbierają wpólnie proteiny skomplikowane serie wydarzenia wymaga setki różni cząsteczkowi składniki komórka iść eksportować składać one i pakować w oczekiwaniu na wysyłkę.
Jak w wiele innych terenach biologia myśleć bawić się rola w ubezpieczyć ten proteina eksporta maszyneria proteiny które są problemayczne--tak jak tamto które są skorzy misfolding--no będzie wydzielony. Te drogi przemian wyobrażają sobie wybierać te proteiny i degradować zanim eksportują.
Naukowowie długo zakładali że ten proces był nieco analogiczny kontrola jakości czeki które można istnieć na linii montażowej w niektóre rodzajowej fabryce. Osoba w białym żakiecie egzamininuje each pakunek porównuje je standard, gdy ono iść puszek linia, i jeśli wogóle odrzuca uszkadzającego produkt, uszkadza pakunek, then. Kontrola jakości w proteinowej sekreci myśleć funkcjonować podobnie: jakaś proteina no porównuje korzystnie typ stabilność no przechodził kontrola jakości i degradował.
Naukowowie długo zakładali że termodynamiczna stabilność ustalał czy proteina jak TTR był wydzielona lub nie. Termodynamiczna stabilność jest przejawem proteiny wrodzona skłonność być w jeden stanie lub inny--fałdowy, wyjawiony, lub misfolded. Jeden sposób patrzeć to jest jeżeli ty populaci proteiny które są wysoce niewywrotne thermodynamically, then być może 99 z każdy sto składają prawidłowo. W populaci niewywrotne proteiny mniej thermodynamically, być może tylko stosownie składa pod ten sam warunkami połówka.
Dziwnie, Kelly, Balch i ich koledzy, zakładamy że wydajność proteinowa sekrecja no koreluje z termodynamiczną stabilnością TTR. Zrobili opierającym się eksperymentom i patrzejący sekrecja 32 TTR warianta który właściwie kojarzyli z chorob patologiami w pacjentach. wliczając 23,