Исследователя на Научно-исследовательском Институте Scripps сообщают результаты недавнего изучения которое адресует почему различные ткани в человеческом теле меняют в их подверженности к «амилоидоподобным» заболеваниям, которые включают Болезнь Альцгеймераа и группу вызванных недомоганий семейный amyloidoses.
Семейные amyloidoses, на которых сфокусированные исследователя их изучению, причинены различными перегласовками к людскому протеину вызвали transthyretin (TTR). Эти перегласовки представляют transthyretin неустойчивым и предрасположено к misfolding от нормальной, безопасная структура в опасную, липкие одни которые glom совместно и формируют микроскопические волоконца, которые после этого связывают для того чтобы сформировать более большие амилоидоподобные металлические пластинкы которые депозируют в периферийных нервах, органы, и иногда в центральной системе.
Странно, перегласовки некоторого TTR причиняют волоконца пристрелть сердце, другие причиняют волоконца сформировать в периферийной слабонервной системе, и все еще другие причиняют волоконца сформировать в кишке или в мозге. В самом последнем вопросе Клетки журнала, Научно-исследовательская группа Scripps описывает химическую и биологическую основу для этой селективности ткани.
Она не только, говорит научным работникам, что некоторые ткани как мозг более впечатлительный к амилоидоподобным металлическим пластинкам потому что они специфически пристрелны misfolded протеинами TTR, но довольно потому что клетки которые делают протеины секретным в эти ткани одни которые делают плохие протеины секретным наиболее эффективно.
«Большой Часть из дестабилизированных вариантов TTR клонит быть сделанным секретным внутри впечатлительные ткани как раз как эффективно как нормальные протеины TTR, даже если они существенно дестабилизировано,» говорят Профессору Джеффри W. Келли Исследования Scripps, Ph.D., который вел исследование с Профессором Вильгельмом E. Balch Исследования Scripps, Ph.D. Келли Профессор Lita Annenberg Hazen Химии, член Института Skaggs для Химической Биологии, и Недостаток - Президент Академичных Дел на Научно-исследовательском Институте Scripps.
«Способность клетки эффективно выпустить misfolded протеин обеспечивает поразительное и неожиданный новый взгляд деятельности клетчатых тропа секретирования,» говорит Balch, которое профессор в Отделе Исследования Scripps Биологии Клетки и Институте для Детства и Упущенных Заболеваний. «Эти результаты предлагают что мы можем мочь исправить эти заболевания малыми молекулами которые пристреливают основные правила направляя складчатость протеина и выделительную функцию тропа.»
Амилоидоз Все в Как Протеин Складывает
На декады, научные работники знали что протеины имеют пристрастие к створке в определенную трехмерную структуру основанную на определенной последовательности аминокислот тело шнурует совместно. Научные Работники также знали что структура протеина необходима для функции протеина, и что раскрынный протеин не может быть функциональн. В последнем немногие леты, они также были все больше и больше осведомленными опасности misfolding и misassembly протеина.
Misfolding может изменить протеин от что-то которое полезно в что-то которое пронально к misassembly, делающ его вредным--даже токсическо. И как только правильно сложенный протеин может быть необходим для здоровий человека, протеины которые misfolded причина много различных misfolding заболеваний, как Parkinson, Huntington, и амилоидоподобные заболевания упомянутые выше.
Семейный амилоидоподобный polyneuropathy (FAP), на пример, собрание больше чем 80 редких амилоидоподобных заболеваний причиненных misfolding одного протеина transthyretin (TTR) мутанта, которому печенка делает секретным в кровоток для того чтобы снести инкреть тиреоида и витамин A. Нормальн, TTR обеспечивают циркуляцию в крови как активный «tetramer» составленной 4 отдельно экземпляров, или субблоках протеина, которые взаимодействуют друг с другом.
Эти tetramers, нормально составляемые идентичных субблоков протеина, приходят от 2 различных генов. Когда один из генов имеет heritable дефект, гибридные tetramers формируют которые составлены мутанта и нормальных субблоков. Включение видоизмененных субблоков делает tetramer более менее стабилизированным и причиняет 4 субблока к более легко разъединяет. Как Только субблоки свободны, они misfold и reassemble в штанг-как амилоидоподобные волоконца. Процесс образования волоконца причиняет заболевание FAP путем компрометировать периферийную ткань нерва и мышцы, нарушать их функцию и ведение к цепенению, слабость мышцы, и--в предварительных случаях--отказ autonomic слабонервной системы, включая кишечно-желудочный тракт. Настоящая обработка для FAP трансплантат печенки, который заменяет ген мутанта с нормальным экземпляром. Однако, малые терапии молекулы начатые ранее лабораторией Келли теперь испытываются в плацебо-контролируемых людских клинических испытаниях.
Аналогичное заболевание вызвало семейную амилоидоподобную кардиомиопатию (FAC), которая причинена низложением немного вариантов TTR в сердце, водит к сердечной дисфункции и в конечном счете congestive остановке сердца. Около миллион Афроамериканцов носят ген который предраспологает их к FAC. Другое амилоидоподобное заболевание влияя на сердце, Старческий Внутрирастительный Амилоидоз (SSA), afflicts оцененный 10 до 15 процентов всех Американцов над временем 80 и связано с низложением одичалого типа TTR.
Подобно, подуманы, что будут misfolded и misassembled амилоидоподобные бета протеины главным игроком в Болезни Альцгеймераа, потому что они могут аккумулировать в волоконца и металлические пластинкы которые аутопсии показывают в мозгах пациентов с заболеванием. Эти волоконца и металлические пластинкы и их прекурсоры вовлечены в нейрональной потере.
Некоторые научные работники пробовали стоять против амилоидоподобных заболеваний в лаборатории путем управлять снадобьями конструированными для того чтобы заблокировать рост волоконец от misfolded положения. Однако, это часто доказывало недействительное потому что образованию волоконца сильно благоволят к раз инициалу, misfolded волоконце «семени» формирует.
Немного лет тому назад, Келли и его коллегаы начали новый путь предотвратить протеин мутанта TTR от формировать амилоидоподобные волоконца. Вместо предотвращать анормалное, misfolded субблоки протеина от conglomerating для того чтобы сформировать металлические пластинкы, они могли предотвратить их от быть misfolded и анормалны во-первых.
Они управили малыми молекулами которые прыгают к протеинам TTR и стабилизировали их в их естественном tetrameric положении. Это держало протеины сложено в их правильной форме, делая его более трудным для субблоков TTR разъединить, блокирующ образование волоконец--посыл подхода предлагая для обработки amyloidoses TTR.
Экспорт, Перегласовки, и Проверка Качества Протеина
Пока работа следуя новые терапевтические стратегии продолжалась в лаборатории Келли, он и его коллегаы также спрашивали основные вопросы о биологии амилоидоподобных заболеваний. В Частности, они заинтересованы в открывать какое управление натиск, селективность ткани и прогрессирование этих заболеваний.
Для того чтобы расследовать эти вопросы, Келли и его коллегаы установили сотрудничество с Balch, которое изучает машинное оборудование экспорта клетки на несколько лет.
Ехпортировать протеины один из путей которым клетки в различных тканях в теле поддерживают специализированные функции. Примеры ткан-специфического секретирования протеина изобилуют. Клетки в печенке делают сильно обильные протеины секретным сыворотки как факторы свертывания, альбумин и TTR. Клетки в коже делают воспалительные протеины секретным на месте отрезка для того чтобы опекунствовать инфекцию от бактерий вводя через отрезок. Клетки в мозге делают протеины секретным которые включаются в модулируя neurotransmission. И клетки в кишке делают протеины секретным конструированные для того чтобы усвоить протеины.
Машинное оборудование экспорта которое управляет этим секретированием расположено внутри клетки на convoluted поверхности мембраны органеллы клетки известной как эндоплазменный ретикулум. Здесь осложненная серия случаев включая сотниы различных молекулярных компонентов соберет совместно протеины клетка идет ехпортировать путем складывать и упаковывать их в ожидании перевозку груза.
Как в много других зон биологии, было подуманы, что сыграло машинное оборудование экспорта протеина роль в обеспечении том протеины которые проблемны--как те которые прональны к misfolding--не сделает секретным. Envisioned, что выбирают и ухудшают Эти тропа эти протеины прежде чем они ехпортированы.
Научные Работники длиной предполагали этот процесс был несколько аналогичн к проверкам проверки качества которые могли существовать на сборочном в некоторой родовой фабрике. Персона в белом пальто рассматривает каждый пакет по мере того как она идет вниз с линии, сравнивает ее к стандарту, и если любой пакет поврежден, то сбрасывает поврежденный продукт. Была подуманы, что задействовала Проверка качества в секретировании протеина подобно: любой протеин не сравнивая благоприятно к одичал-типу стабилности не прошел бы проверку качества и был бы ухудшен.
Научные Работники длиной предполагали термодинамическая стабилность определила ли был сделан секретным протеин как TTR или не. Термодинамическая стабилность индикация тенденции протеина своиственной находиться в одном положении или других--сложено, раскрыно, или misfolded. Один путь посмотреть это если вы имеете населенность протеинов, то которые сильно стабилизированы термодинамически, тогда возможно 99 из каждое 100 будут сложены правильно. В населенности более менее термодинамически стабилизированных протеинов, возможно только наполовину правильно сложит в тех же условиях.
Странно, Келли, Balch, и их коллегаы нашли что эффективность секретирования протеина не сопоставлена с термодинамической стабилностью TTR. Они сделали клетк-основанные эксперименты и посмотрено секретированию 32 вариантов TTR, включая 23 которые фактически были связаны с патологиями заболеванием в пациентах.