Gene Jäger am Johns Hopkins haben eine gemeinsame genetische Mutation, die das Risiko der Vererbung einer bestimmten Geburtsfehler nicht durch den üblichen Weg der Störung des Gen-Protein-Bauanleitung, sondern durch die Veränderung einer regulatorischen Region des Gens erhöht entdeckt. Obwohl die Bedingung, genannt Morbus Hirschsprung, ist selten, ahmt ihren komplexen Genetik, der häufiger Krankheiten wie Diabetes und Herzerkrankungen.
"Es ist eine lustige Mutation in einem lustigen Ort", sagt der Leiter der Studie Aravinda Chakravarti, Ph.D., Direktor des McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine . "Aber ich denke, die Mehrheit der Mutationen in schweren Krankheiten gefunden werden, gehen zu lustigen Mutationen in lustigen Orten."
Weit davon entfernt, ein Problem, das die Suche nach guten Nachrichten sind, schlägt er vor. "Mutationen im Protein-kodierende Sequenz kann nicht wirklich behoben werden, aber auch außerhalb der Protein-kodierenden Regionen - vielleicht können wir mit ihnen Geige, vielleicht sind sie" abstimmbare ". Das Protein sollte in Ordnung sein, wenn wir nur bekommen können die Zellen an die richtige Menge machen ", sagt er.
"Unser Ergebnis wirklich unterstreicht die Tatsache, dass Gesundheit und Krankheit, die durch alle Regionen eines Gens können betroffen sein", fährt er fort. "Für Krankheiten wie Diabetes und Herzerkrankungen, ebenso wie für Morbus Hirschsprung, tragen mehrere Faktoren vererbt die Krankheit, und diese Faktoren sind nicht nur gehen, in Protein-kodierenden Regionen werden."
Die Forscher der Entdeckung, in der 14. April-Ausgabe von Nature beschrieben, ergänzt um immer mehr Belege dafür, dass Probleme mit der Menge an Protein aus einem Gen Anweisungen gemacht wahrscheinlich genauso wichtig wie sind - und vielleicht noch wichtiger als - Veränderungen in den Proteinen selbst, sagen sie.
"Doch die Suche nach wichtigen Mutationen außerhalb von Protein-kodierenden Sequenzen ist eine Herausforderung, weil der Betrag von genetischem Material zu sortieren", sagt Postdoc Eileen Emison, Ph.D., die Studie der erste Autor. "Nur 1,5 Prozent der rund 3 Milliarden Bausteine in unserem genetischen Material führen Anweisungen für Proteine."
Glücklicherweise bleibt etwa doppelt so viel stand die Tests von Zeit und Evolution hat und die gleiche oder sehr ähnliche, zwischen verschiedenen Arten unter Angabe der Regionen "biologische Bedeutung. Durch den Vergleich der genetischen Sequenzen von Menschen und anderen Spezies zu diesen Regionen zu finden, und dann die Kombination dieser Ergebnisse mit den traditionellen genetischen Studien der Krankheit in Familien, die Jagd nach krankheits-assoziierten Mutationen in so genannten nicht-kodierenden Sequenzen erfolgreich sein können, die Forscher zu zeigen.
In der Tat nutzten die Forscher dieses kombinierten Ansatzes, um das Risiko steigender Mutation im RET-Gen bei Patienten mit Morbus Hirschsprung zu entdecken. In diesem Geburtsfehler, die Auswirkungen von mehreren genetischen Mutationen - zu kombinieren, um die richtige Entwicklung der Nerven, die Darmfunktion steuern zu verhindern - viele noch unbekannt. Nur 30 Prozent der Hirschsprung Fällen zu einer bestimmten Protein-Wechsel-Mutation gebunden worden, obwohl Protein-kodierenden Regionen von acht Gene bereits bekannt sind, an der Erkrankung beteiligt sein.
Die neue Risiko-Bestätigung Mutation bestätigt Chakravarti den lang gehegten Verdacht, dass einige der Hirschsprung Unbekannten könnten aufgrund von Mutationen in nicht-kodierenden Regionen, die normalerweise nicht in der Jagd nach krankheits-assoziierten Mutationen enthalten sind. Ein Gen, das nicht-kodierenden Regionen - die müssen nicht benachbart sein oder sogar in der Nähe eines Gens Protein-kodierenden Sequenzen - enthalten das Gen der On-Schalter (Promotor), Bereiche, die zwicken, ob, wann und wie das Gen verwendet werden, um Proteine (Enhancer oder Suppressoren) und anderen Flächen, die noch scheinen gerade Füllstoff zu machen. Die neue Mutation in einem Gen namens RET, deren Protein-kodierende Sequenz war bereits um die Krankheit gebunden worden.
Um Jagd nach Hirschsprung-bezogene Mutationen in den weitgehend unerforschten nicht-kodierenden Regionen, Chakravarti und sein Team zunächst die Identitäten von 28 spezifischen genetischen Bausteine, oder Marker bestimmt, in einer großen Region rund um das RET-Gen in Proben von 126 Personen mit Morbus Hirschsprung und ihre Eltern. (Frühere Arbeiten hatten die Krankheit in diesen Familien gebunden an eine große Region, die RET enthält, aber kein Protein verändernden Mutationen war in den betroffenen Individuen gefunden worden.)