Howard Hughes Medical Institute onderzoekers van weg te hakken op het probleem van antibioticaresistentie hebben nu een gedetailleerde uitleg van hoe de drugs 'belangrijkste cellulaire doel bij bacteriën evolueert tot resistent worden tegen een aantal van deze medicijnen. De bevindingen zijn nu al leiden tot nieuwe experimentele antibiotica die worden ontworpen om weerstand, die is een grote wereldwijde gezondheidsprobleem te omzeilen.
Onder leiding van Thomas A. Steitz, een Howard Hughes Medical Institute onderzoeker aan de Yale University, en Peter B. Moore, een professor in de chemie aan de Yale, het onderzoeksteam publiceerde haar bevindingen in het 22 april 2005, nummer van het tijdschrift Cell.
Steitz en zijn collega's bestudeerden de structurele basis van bacteriële resistentie tegen een groep van antibiotica die, terwijl voor chemisch heel anders, allemaal vastlopen in de activiteit van het eiwit-fabriek in het maken van bacteriën op vrijwel dezelfde manier. Ze bestudeerden de MLSBK antibiotica, een acroniem voor een groep van antibiotica die macroliden, lincosamiden, streptogramine B en ketoliden bevatten. MLSBK antibiotica werken door binding aan het RNA, vlakbij het peptidyltransferase centrum van de grote subunit van het ribosoom. Het ribosoom is de moleculaire machine die verantwoordelijk is voor de vertaling van de genetische informatie over de boodschapper-RNA in de lange strengen van aminozuren genaamd Polypeptiden die worden gebruikt om de cel enzymatische machinerie te bouwen.
"Deze antibiotica zijn klinisch zeer belangrijk, en de weerstand tegen dergelijke antibiotica is een groot gezondheidsprobleem", zei Steitz. "Het is steeds van cruciaal belang voor de precieze structurele basis van weerstand en nog belangrijker om iets aan te doen begrijpen." Steitz aangehaald, bijvoorbeeld recente statistieken gepubliceerd in het tijdschrift Nature, waaruit blijkt dat ziekenhuizen in de Verenigde Staten zo'n twee miljoen gevallen van antibiotica-resistente infecties zien elk jaar 90.000 patiënten overlijden jaarlijks van dergelijke infecties.
In hun experimenten, Steitz en zijn collega's gebruikte x-ray kristallografie om hoge-resolutie structurele analyses van de grote ribosomale subunits gebonden aan een aantal van de MLSBK antibiotica te doen. In deze analytische techniek, zijn intense bundels van x-stralen geleid door de kristallen van eiwitten. De onderliggende atomaire structuur van de eiwitten wordt afgeleid door het analyseren van het patroon van de diffractie van de x-stralen.
Steitz groep ribosomale subunits gebruikt van de primitieve archaebacterium Haloarcula marismortui (HMA), die is gevonden in de Dode Zee. Ze kozen HMA ribosomen voor hun studie, omdat ze kristalliseren goed genoeg om hoge-resolutie structurele gegevens opleveren, maar deze ribosomen, zoals die van eukaryoten, zijn bestand tegen de meeste antibiotica MLSBK.
De onderzoekers analyseerden de structuur van de erytromycine - een van de meest voorgeschreven macrolide antibiotica - gebonden aan een gemuteerde versie van de HMA ribosoom dat overeenkomt met een vorm gevonden in pathogene bacteriën. Hun studies toonden details van erytromycine binding aan de mutante vorm van de HMA ribosoom, die niet met vergelijkbare analyses eens door andere onderzoekers, aldus Steitz. De onderzoeken door de groep Steitz's leverde nieuwe informatie over de fundamentele chemische principes die binding van het antibioticum ten grondslag liggen aan het ribosoom, evenals nieuwe gegevens over de wijze waarop dat mutatie verleent resistentie tegen geneesmiddelen.
Steitz en zijn collega's analyseerden ook de structuur van de vijf andere klinisch belangrijke antibiotica - azitromycine, telithromycine, clindamycine, en virginiamycine M en virginiamycine S - gebonden aan de grote gemuteerde ribosomale subeenheid. Steitz zei dat deze studies die nieuwe details over de aard van de resistentie tegen geneesmiddelen waarbij deze antibiotica. Bovendien, de studies van de twee vormen van virginiamycine bieden een verklaring voor hoe de twee vormen van antibiotica die synergetisch werken om bacteriën te doden.