Howard Hughes Medical Institute forskare mejsling bort på problemet med antibiotikaresistens har nu en utförlig förklaring av hur droger främsta cellulära mål i bakterier utvecklas till att bli resistenta mot vissa av dessa läkemedel. Resultaten leder redan till nya experimentella antibiotika som håller på att konstruerad för att kringgå motstånd, vilket är ett stort globalt hälsoproblem.
Ledda av Thomas A. Steitz, en Howard Hughes Medical Institute utredare vid Yale University, och Peter B. Moore, en professor i kemi vid Yale, forskargruppen publicerade sina resultat i april 22, 2005, av tidskriften Cell.
Steitz och hans kollegor studerade den strukturella grunden för bakteriell resistens mot en grupp antibiotika som, medan kemiskt ganska olika, alla sylt aktiviteten hos det protein-making fabrik i bakterier på ungefär samma sätt. De studerade MLSBK antibiotika, en förkortning för en grupp av antibiotika som omfattar makrolider, linkosamider, streptogramin B och ketolider. MLSBK antibiotika verkar genom att binda till RNA, nära peptidyltransferasreaktionen centrum av den stora subenheten i ribosomen. Ribosomen är molekylär maskin som ansvarar för översättningen av den genetiska informationen om budbärar-RNA i långa strängar av aminosyror kallas polypeptider som används för att bygga upp cellens enzymatiska maskineri.
"Dessa antibiotika är kliniskt mycket viktiga, och motstånd mot sådana antibiotika är ett stort hälsoproblem", säger Steitz. "Det blir viktigt att förstå den exakta strukturella grunden för motstånd och ännu viktigare att göra något åt det." Steitz målet, till exempel senaste statistik som offentliggjorts i tidskriften Nature, visar att sjukhusen i USA ser cirka två miljoner fall av antibiotikaresistenta infektioner varje år, 90.000 patienter dör årligen av sådana infektioner.
I sina experiment, Steitz och hans kollegor använde röntgenkristallografi för att göra högupplösta strukturella analyser av de stora ribosomsubenheterna bunden till ett antal av de MLSBK antibiotika. I denna analysteknik, är intensiva strålar av röntgenbilder styrs genom kristaller av proteiner. Den underliggande atomära strukturen av de proteiner härleds genom att analysera mönster av diffraktion av röntgenstrålar.
Steitz grupp används ribosomsubenheterna från primitiva archaebacterium Haloarcula marismortui (Hma), som finns i Döda havet. De valde Hma ribosomer för sina studier eftersom de kristallisera tillräckligt bra för att ge hög upplösning strukturella uppgifter, men dessa ribosomer, som de från eukaryoter, är resistenta mot de flesta MLSBK antibiotika.
Forskarna analyserade struktur erytromycin - bland de mest förskrivna makrolidantibiotika - bunden till en muterad version av Hma ribosomen som motsvarar en blankett som finns i patogena bakterier. Deras studier visar detaljer av erytromycin bindning till muterade formen av Hma ribosomen som inte håller med om liknande analyser av andra forskare, enligt Steitz. De studier av Steitz grupp gett ny information om de grundläggande kemiska principer som ligger bakom bindning av antibiotika till ribosomen, samt nya uppgifter om hur denna mutation ger resistens.
Steitz och hans kollegor analyserade även strukturen i fem andra kliniskt viktiga antibiotika - azitromycin, telitromycin, klindamycin, och virginiamycin M och virginiamycin S - bunden till den stora muterade subenheten på ribosomerna. Steitz säger dessa studier gett nya detaljer om vilken typ av resistens med dessa antibiotika. Vidare studier av de två formerna av virginiamycin erbjuda en förklaring till hur de två formerna av att antibiotika fungerar synergistiskt för att döda bakterier.