وقد أدت صبيين الرضع جثثهم مثقلة السوائل الزائدة UCSF أطباء الأطفال لاكتشاف مرض وراثي جديد. في هذه العملية ، وقد اكتشفوا نوع نادر من حيث الطفرة بدائل مختلفة في حمض أميني واحد السبب الثاني ، عكس الاضطرابات الجينية المختلفة.
يوصف اضطراب جديد ، يسمى متلازمة كلوية المنشأ غير لائقة من مضاد إدرار البول (NSIAD) ، في العدد 5 مايو من مجلة نيو انغلاند للطب .
"هذا الاكتشاف يعطي نظرة ثاقبة أفضل علاج هؤلاء المرضى وغيرهم كثير من المحتمل" ، وقال ستيفن Gitelman ، دكتوراه في الطب ، والمؤلف الرئيسي للدراسة وأستاذة طب الأطفال السريري في جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو. "انها تسلط ضوءا جديدا على الآليات التي يستخدمها الجسم للحفاظ على توازن السوائل -- التوازن الصحيح من السوائل اللازمة للصحة والحياة"
استغرق Gitelman وفريق من العلماء في سان فرانسيسكو طبيب زميل نتائجهم حول المريضين إلى المختبر ، والعمل مع الزملاء لعزل الطفرات الوراثية المسؤولة عن انقطاع في التوازن المائي.
وجدوا أن كل طفل لديه طفرة مختلفة في جينة معينة ، AVPR2 ، الذي يشفر مستقبلات V2 (V2R) لفاسوبريسين ، وهو الهرمون الذي يرشد الكلى للاحتفاظ بالمياه. وكان المريض لا تنتج مستويات قابلة للقياس من فاسوبريسين ، ومع ذلك ظلت تنشيط مستقبلات V2 على الخلايا في مجرى الهواء جمع الكلى كما لو كانت ملزمة لهذا الهرمون.
كل من طفرات تنشيط مستقبلات عن طريق تغيير حمض أميني واحد ، أرجينين ، وتقع على الجينات في الموضع 137. هذا الموقع ، R137 ، وبالفعل هو معروف للعلماء الذين يدرسون توازن السوائل. كان الثالث ، طفرة مختلفة أظهرت في وقت سابق لمنع المستقبلات V2 ، مما تسبب في حالة عكس NSIAD دعا كلوية المنشأ السكري الكاذب (NDI). في هذه الحالة ، بدلا من الإبقاء على السوائل ، والكلى تفرز المياه بشكل مفرط ، مما يؤدي الى الجفاف الشديد.
"على حد علمنا ، وهذا هو المثال الوحيد الذي ورد في الطفرات التي تؤثر على الحمض الأميني ذاته يسبب مرضين وراثية مختلفة" ، والباحثون UCSF الكتابة.
في حين أن اثنين فقط من الرضع حتى الآن تم تحديدها مع NSIAD ، قد لا يكون حالة نادرة ، وفقا لستيفن روزنتال ، دكتوراه ، أستاذ طب الأطفال الغدد الصماء ، وشارك في قيادة مؤلف الدراسة مع زميله بريان الغدد الصماء فيلدمان ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه. "احتباس الماء هو مشكلة شائعة ، وبأدوات جديدة يمكننا فحص لدينا منذ فترة طويلة افتراضات حول قضيته" ، وقال روزنتال. "قد يكون هناك طفرات في المكونات الأخرى للتتالي V2 مستقبلات الإشارات التي تؤدي إلى مضاد إدرار البول غير مناسب".
في الواقع ، بعد فيلدمان قدم هذا العمل في اجتماع دولي في سبتمبر الماضي ، وقال "ان العديد من الأطباء انهم يبحثون الآن تشخيص NSIAD كتفسير لانخفاض مستويات الصوديوم في مرضاهم لدى الاطفال."
بدأ اكتشاف NSIAD في عام 2003 بعد صبيين الطفل لا علاقة لها ، كل منها حوالي ثلاثة أشهر من العمر ، وأحيلت إلى مستشفى سان فرانسيسكو للطفولة مع أعراض الحمل الزائد من السوائل ، وانخفاض مستويات لافت للنظر من الصوديوم في الدم. عانى الطفل الأول من التهيج الشديد. وبعد بضعة أشهر ، تم قبول الطفل الثاني مع المضبوطات المعمم.
أطباء الغدد الصماء في طب الأطفال وأمراض الكلى خدمات طب الأطفال في مستشفى سان فرانسيسكو للطفولة قرر أن الكلى لكل طفل تم الاحتفاظ بشكل غير لائق المياه والسوائل الزائدة وتخفيف مستويات الصوديوم في الدم.
التشخيص المعتاد لهذا الشرط هو متلازمة من إفراز هرمون المضاد لإدرار البول غير لائقة (SIADH) -- مشكلة شائعة الطبية التي تم اكتشاف سبب ما يقرب من 50 عاما ليكون فرط فاسوبريسين (وتسمى أيضا الهرمون المضاد لإدرار البول). ومع ذلك ، وجدوا عندما استغل الأطباء UCSF التجارب الجديدة والسريعة لقياس فاسوبريسين في هذه الرضع اثنين ، لا يمكن كشفها لمستويات الهرمون في الدم إما الطفل. وخلصوا إلى أن بعض وتعطيل آلية أخرى توازن السوائل.
"هذا هو مثال جيد لقيمة التواضع حول ما نعرفه وما لا نعرف في الطب السريري" ، وقال Gitelman. "عندما يكون هناك شيء يبدو لتناسب نمط الكلاسيكي ، لكن في الواقع ليست مهمتنا كعلماء الطبيب هو الاعتراف بالفارق والحصول على الجزء السفلي من الوضع".
الأولى ، عملت Gitelman وزملاؤه الى ايجاد علاج للمرضى مبتكرة شابين. وقال "عندما البالغين تحتفظ الكثير من المياه يمكننا التعامل معها عن طريق تقييد كمية السائل ،" قال. "لا يمكننا القيام بذلك مع الرضع -- كلها تقريبا تغذيتهم يأتي في شكل سائل."
وكان الأطباء يترددون في استخدام الأدوية الأخرى التي تولد زيادة فقدان الماء في الكلى ، وهذه يمكن أن يكون لها آثار جانبية أو السميات في الأطفال الصغار. بدلا من ذلك ، مع فيلدمان والغدد الصماء للأطفال مواطنه اريك هوانغ ، دكتوراه في الطب ، واليوريا تديرها Gitelman ، وهو مركب النتروجين الطبيعية التي تشجع التبول خلال العمل كوكيل التناضحي. كما تدفقت المياه من أجسادهم وتركيزات الصوديوم عادت إلى وضعها الطبيعي ، استعادت كل من الرضع. استمروا الواجب اتباعها من قبل فريق سان فرانسيسكو.
استغرق Gitelman المقبل ، وروزنتال فيلدمان عينات من الدم من كل رضيع وأمه للبحث عن سبب اضطراب فريدة من نوعها. تعلموا أن ريمون فينويك ، وهو عالم مع المعهد نيكولز كويست التشخيص ، ووضع مقايسة التي يمكن استخدامها لتسلسل الجين AVPR2 أن رموز للمستقبلات V2.
فينويك التسلسل المرضى AVPR2 الجينات ، ووجدت أن كل طفل كان طفرة فريدة من نوعها التي تؤثر على الحمض الأميني أرجينين في الموضع 137 (R137). نتج عن تغيير واحد في النوكليوتيدات طفل واحد من حدوث تغيير لأرجينين السيستين (R137C). وأجري هذا التحور نفسه من قبل والدته. وكان الطفل الآخر على التغيير من أرجينين ليسين (R137L) ، ولكن الأم أمر طبيعي ، مما يوحي بأن الطفرة الطفل حدث عفويا. حقيقة أن مريضين المتضررين هم من الفتيان ليس من قبيل الصدفة ، كما هو جين AVPR2 X - المرتبطة ورثت فقط من جانب الأم ، ولكن ليس الأب الجانب الأسرة.