Twee baby jongens wie het lichaam met overtollige vocht overbezet waren hebben UCSF kinderartsen geleid tot de ontdekking van een nieuwe genetische ziekte. In het proces, hebben ze ontdekt een zeldzame soort mutatie waar verschillende substituties in een één aminozuur twee verschillende, tegenover genetische aandoeningen veroorzaken.
De nieuwe stoornis, genaamd nefrogene syndroom van ongepaste Antidiuresis (NSIAD), wordt beschreven in het 5 mei nummer van The New England Journal of Medicine.
"Deze ontdekking geeft betere inzichten in de behandeling van deze patiënten en potentieel vele anderen," aldus Stephen Gitelman, MD, voornaamste auteur van de studie en hoogleraar klinische kindergeneeskunde aan de Universiteit van Californië, San Francisco. "Het werpt nieuw licht op de mechanismen die het lichaam gebruikt om vloeistof homeostase--de juiste balans van vloeistoffen die nodig zijn voor de gezondheid en het leven."
Gitelman en een team van collega kinderarts wetenschappers op UCSF nam hun bevindingen over de twee patiënten naar het laboratorium, werken met collega's te isoleren van de genetische mutaties verantwoordelijk voor hun verstoring in waterbalans.
Zij vonden dat elk kind een verschillende mutatie in een specifiek gen, AVPR2, die de V2-receptor (V2R) voor vasopressine, een hormoon dat verzoekt de nieren heeft codeert te behouden water doen. Noch patiënt produceerde meetbare niveaus van vasopressine, maar de V2-receptor op cellen in de auteursrechtenorganisaties buis van de nieren gebleven geactiveerd alsof het te aan het hormoon binden was.
Beide mutaties activeren de receptor door het veranderen van een één aminozuur, arginine, gelegen op het gen op positie 137. Deze locatie, R137, is reeds bekend dat wetenschappers die een studie vloeistof homeostase. Een derde, had verschillende mutatie eerder is aangetoond dat het blokkeren van de V2-receptor, veroorzaakt een voorwaarde tegengesteld aan NSIAD nefrogene Diabetes Insipidus (NDI) genoemd. In deze voorwaarde, in plaats van het behoud van vloeistoffen, uitscheiden de nieren water overdreven, wat leidt tot ernstige uitdroging.
"Dit is om onze kennis, de enige gerapporteerde voorbeeld in welke mutaties veroorzaken waardoor het dezelfde aminozuur twee verschillende genetische ziekten," schrijven de onderzoekers UCSF.
Terwijl slechts twee zuigelingen tot nu toe hebben geïdentificeerd met NSIAD, de voorwaarde mogelijk niet zeldzaam, volgens Stephen Rosenthal, MD, professor in Pediatrische Endocrinologie en co-lead auteur van de studie met endocrinologie collega Brian Feldman, MD, PhD. "waterretentie is een gemeenschappelijk probleem, en met nieuwe gereedschappen kunnen we onze lang gekoesterde veronderstellingen over haar oorzaak, onderzoeken" Rosenthal zei. "Kunnen er mutaties in andere onderdelen van de V2 receptor signalering cascade die leiden tot een ongepaste antidiuresis."
In feite, nadat Feldman dit werk gepresenteerd tijdens een internationale bijeenkomst afgelopen September, zei hij, "verschillende artsen aangegeven dat ze waren nu overwegen de diagnose van NSIAD als een verklaring voor natriumarm niveaus in hun pediatrische patiënten."
De ontdekking van NSIAD begon in 2003 na twee ongerelateerde baby jongens, elk ongeveer drie maanden oud, werden bedoelde UCSF Kinderziekenhuis met symptomen van vocht overbelasting en opvallend lage niveaus van natrium in hun bloed. Het eerste kind leed aan ernstige prikkelbaarheid. Een paar maanden later, was het tweede kind toegelaten met gegeneraliseerde aanvallen.
Artsen in de pediatrische endocrinologie en pediatrische Nefrologie diensten op UCSF Kinderziekenhuis bepaald dat elke babykamer nieren waren ongepast behoud van water, en de overtollige vloeistoffen waren natrium bloedspiegels verdunnen.
De gebruikelijke diagnose voor deze aandoening is syndroom van ongepaste veel hormoon secretie (SIADH)--een gemeenschappelijk medisch probleem waarvan de oorzaak bijna 50 jaar geleden werd ontdekt als een te grote overvloed van vasopressine (ook wel veel hormoon). Echter, wanneer de UCSF artsen van nieuwe, snelle tests om te meten in deze twee zuigelingen vasopressine profiteerde, vonden ze geen detecteerbare niveaus van het hormoon in de bloedbaan van een kind. Ze concludeerden dat een ander mechanisme vloeistof homeostase was verstoren.
"Dit is een goed voorbeeld van de waarde van nederigheid over wat we weten en weet niet in de klinische geneeskunde," zei Gitelman. "Wanneer iets lijkt te passen een klassieke patroon, maar in feite niet, onze taak als arts wetenschappers is te herkennen de discrepantie en tot op de bodem van de situatie."
Eerst, Gitelman en zijn collega's gewerkt om te vinden van een innovatieve behandeling voor de twee jonge patiënten. "Wanneer volwassenen teveel water behouden wij hen kunnen behandelen door beperking vochtinname," zei hij. "We kunnen niet doen dat bijna alle van hun voeding met zuigelingen--komt in vloeibare vorm."
De artsen waren terughoudend om te gebruiken andere medicijnen die verhoogd waterverlies in de nieren genereren, zoals deze bijwerkingen of toxicities bij jonge kinderen hebben kunnen. In plaats daarvan met Feldman en pediatric endocrinology collega Eric Huang, MD, beheerd Gitelman ureum, een natuurlijke stikstof samengestelde die plassen door als een osmotische gemachtigde aanmoedigt. Zoals water uit hun lichaam stroomde en natrium concentraties keerde terug naar normaal, beide baby's hersteld. Ze blijven worden gevolgd door de UCSF team.
Volgende Gitelman, Rosenthal en Feldman nam bloedmonsters van elke babyjongen en zijn moeder om te zoeken naar de oorzaak van de unieke stoornis. Ze geleerd dat Raymond Fenwick, een wetenschapper met Quest Diagnostics Nichols Instituut, was de ontwikkeling een bepaling die kan worden gebruikt om de volgorde van de AVPR2-gen die codes voor de V2-receptor.
Fenwick sequenced de patiënten AVPR2 genen en vond dat elke jongen had een unieke mutatie beïnvloeden het aminozuur arginine op positie 137 (R137). De single nucleotide verandering resulteerde in een baby met een verandering van arginine naar cysteïne (R137C). Deze dezelfde mutatie werd gedragen door zijn moeder. De andere kind had een verandering van arginine naar leucine (R137L), maar de moeder is normaal, wat suggereert dat de baby's mutatie is opgetreden spontaan. Het feit dat de twee getroffen patiënten jongens zijn is geen toeval, zoals de AVPR2-gen is X-gebonden en enige overgenomen van de moeders kant, maar niet de vaders kant van een familie.