Dois meninos infantis cujos corpos foram sobrecarregados com excesso fluido levaram UCSF pediatras para a descoberta de uma nova doença genética. No processo, eles descobriram um tipo raro de mutação onde substituições diferentes em um único aminoácido causam duas diferentes, ao lado de doenças genéticas.
O transtorno de novo, chamado a síndrome de inadequado Antidiuresis (NSIAD), é descrito na edição de 5 de Maio de The New England Journal of Medicine.
"Esta descoberta dá melhores introspecções tratar estes doentes e potencialmente muitos outros," disse Stephen Gitelman, MD, principal autor do estudo e professor de Pediatria clínica na Universidade da Califórnia, San Francisco. "Ele lança nova luz sobre os mecanismos que o corpo usa para manter a homeostase fluido - o equilíbrio correto de fluidos necessários para a saúde e a vida".
Gitelman e uma equipe de cientistas da colega pediatra UCSF levou suas descobertas sobre os dois pacientes para o laboratório, trabalhando com colegas para isolar as mutações genéticas responsáveis pela sua interrupção no balanço hídrico.
Eles descobriram que cada criança tem uma mutação diferente em um gene específico, AVPR2, que codifica o receptor V2 (V2R) para vasopressina, um hormônio que instrui os rins para reter água. Nenhum paciente estava produzindo níveis mensuráveis de vasopressina, mas o receptor V2 em células no duto coleta dos rins permaneceu ativado como se ele foi ligado o hormônio.
Ambos mutações ativar o receptor alterando um único aminoácido arginina, localizado no gene na posição 137. Neste local, R137, já é conhecido por cientistas que estudam o fluido homeostase. Um terceiro, mutação diferente tinha sido mostrada anteriormente para bloquear o receptor V2, causando uma condição oposta à NSIAD chamado A Diabetes Insipidus (NDI). Nessa condição, em vez de retenção de fluidos, os rins excretam água excessivamente, levando a desidratação.
"Ao nosso conhecimento, este é o único exemplo relatado na quais mutações que afectam o aminoácido mesmo causar duas doenças genéticas diferentes," os pesquisadores UCSF escrever.
Enquanto apenas dois bebês até agora foram identificados com NSIAD, a condição não pode ser rara, de acordo com o professor Stephen Rosenthal, MD, do autor de endocrinologia e co-protagonista pediátrica do estudo com companheiros de endocrinologia Brian Feldman, MD, PhD. "retenção de água é um problema comum, e com novas ferramentas de nós pode examinar nossas suposições sobre sua causa, de longa data", disse Rosenthal. "Pode haver mutações em outros componentes da cascata de sinalização de receptor V2 que resultam em antidiuresis inadequada".
Na verdade, depois de Feldman apresentou este trabalho em um encontro internacional em setembro passado, ele disse, "vários médicos indicaram que agora eles estavam considerando o diagnóstico de NSIAD como uma explicação para os níveis de sódio de baixa em seus pacientes pediátricos."
A descoberta de NSIAD começou em 2003 depois de dois garotos de bebê independentes, cada cerca de três meses de idade, foram referidas UCSF Hospital para crianças com sintomas de Sobrecarga fluido e surpreendentemente baixos níveis de sódio no sangue. O primeiro filho sofreu uma severa irritabilidade. Poucos meses depois, o segundo bebê foi admitido com apreensões generalizadas.
Médicos em endocrinologia pediátrica e serviços de Nefrologia pediátrica no Hospital de crianças UCSF determinaram que os rins do bebê cada inadequadamente foram reter água, os excesso fluidos foram diluir em níveis de sódio no sangue.
O diagnóstico habitual para esta condição é síndrome de inadequado hormônio antidiurético secreção (Siad) - um problema médico comum, cuja causa foi descoberta há quase 50 anos para ser uma superabundância de vasopressina (também chamada de hormônio antidiurético). No entanto, quando os médicos UCSF aproveitaram-se rápido, novos testes para medir vasopressina nesses dois bebês, não encontraram nenhuma níveis detectáveis de hormônio na corrente sanguínea de qualquer criança. Eles concluíram que algum outro mecanismo foi interromper o fluido homeostase.
"Este é um bom exemplo do valor da humildade sobre o que sabemos e não sei em medicina clínica," disse Gitelman. "Quando algo parece ajustar-se um padrão clássico, mas na verdade não, nosso trabalho como os cientistas médico é reconhecer a discrepância e chegar ao fundo da situação."
Em primeiro lugar, Gitelman e seus colegas trabalharam para encontrar um tratamento inovador para os dois jovens pacientes. "Quando adultos retêm demasiada água nós pode tratá-los por ingestão de líquidos restringindo," ele disse. "Não podemos fazer que com crianças de colo - quase todos de sua nutrição vem em forma líquida".
Os médicos estavam relutantes em usar outros medicamentos que geram perda de água maior nos rins, como esses podem ter efeitos colaterais ou toxicidades em crianças pequenas. Em vez disso, com Feldman e endocrinologia pediátrica colega Eric Huang, MD, Gitelman administrado uréia, um composto azotado natural que favoreça a micção, agindo como um agente osmótico. Como água fluiu fora de seus corpos e as concentrações de sódio voltou ao normal, recuperado dois bebês. Eles continuam a ser seguido pela equipe da UCSF.
Próxima Gitelman, Rosenthal e Feldman tomaram amostras de sangue de cada menino e sua mãe para procurar a causa do transtorno exclusivo. Eles aprenderam que Raymond Fenwick, um cientista com Quest Diagnostics Nichols Institute, foi desenvolver um ensaio que poderia ser usado para seqüenciar o gene AVPR2 que os códigos para o receptor de V2.
Fenwick sequenciado genes de AVPR2 dos pacientes e descobriu que cada menino tinha uma única mutação que afectam a aminoácido arginina na posição 137 (R137). A mudança de nucleotídeo único resultou em um bebê tendo uma alteração de arginina cisteína (R137C). Esta mutação mesma foi levada por sua mãe. A outra criança tinha uma alteração de arginina leucina (R137L), mas a mãe é normal, sugerindo que a mutação do bebê ocorreu espontaneamente. O fato de que os dois pacientes afetados são meninos não é uma coincidência, como o gene AVPR2 é vinculado ao x e somente herdada do lado da mãe, mas não parte de pai de uma família.